胸腺瘤在重症肌无力发病机制中的作用分析

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1、山东大学 博士学位论文 胸腺瘤在重症肌无力发病机制中的作用分析 姓名：刘会宁 申请学位级别：博士 专业：外科学（胸外） 指导教师：王善政 20040401 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：槛 日期：兰! ：兰：矿 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的

2、复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅：本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：丞l 金呈 导师签名： 山东火学博卜学位论文 胸腺瘤在重症肌无力发病机制中的作用分析 博士研究生刘会宁 博士生导师王善政教授 中文摘要 第一部分：胸腺瘤组织中乙酰胆碱受体及类似抗原的 测定及意义 目的：针对乙酰胆碱受体a 亚基( Q A c h R ) 的自身抗体在重症 肌无力( M G ) 的发病中起着关键的作用。测定正常胸腺，增生胸腺和 胸腺瘤组织中。一A c h R

3、 m R N A 的表达是否存在差异，以分析胸腺瘤在M G 的发生中是否也通过。一A C h R 起的作用。另外神经元细丝蛋白( N F ) 分子量居中的亚单位( N F M ) 与乙酰胆碱受体和骨骼肌部分抗原决 定簇成分相同，它又是分析肿瘤细胞是否具有神经内分泌功能的标记 物。探讨胸腺瘤组织中N F M 的表达情况，分析其表达是否与胸腺瘤 发生M G 相关，为进一步明确胸腺瘤在M G 发生中的作用机制奠定基 础。 方法：应用反转录P C R ( R T P E R ) 的方法测定j F 常胸腺组织，合并 M G 的胸腺增生和胸腺瘤组织中的u A c h R m R N A 的表达情况。实验对

4、象 为山东大学齐鲁医院和省立医院2 0 0 2 3 - 2 0 0 3 12 年间手术切除胸 腺瘤标本3 0 例，其中合并重症肌无力的患者12 例；胸腺增生5 例。 另外应用免疫组织化学法对4 5 例4 i 同类型胸腺瘤组织中N F M 的表 达进行检测。实验对象为齐鲁医院1 9 9 6 2 0 0 1 年手术切除的胸腺瘤标 本4 5 例，病例中男性2 8 例，女性17 例。合并重症肌无力表现的病例 2 1 例。心外科手术时取正常胸腺组织1 0 例作为对照，对照供者排除 合并自身免疫性疾病的存在。 结果：1 0 例F 常胸腺和5 例胸腺增生组织中n A c h R m R N A 存在 P 3

5、 A 一和P 3 A + I 两个异聚体形式：而3 0 例胸腺瘤组织( 无论患者是否合 山东大学博l 学位论义 并重症肌无力) 中。一A c h R m R N A 仅有P 3 A 一一种异聚体形式。N F M 在正 常组织中表达强度极低，仅在正常组织中髓质的H a s s a l l S 小体附近 的细胞上有弱表达，渗断可为阴性。在胸腺瘤内，阳性细胞为胸腺瘤 上皮细胞，表达部位在胞浆内。按M u l l e r H e r m e l i n k 分类法将胸腺瘤 进行分类，其中皮质型胸腺瘤组织中N F M 的阳性率明显高于其它类 型，P O 0 5 ： 2 胸腺瘤患者中的T N FB 基因各

6、基因型频率和基因频率与正常对照 人群之间的差异均具有显著性意义，P 0 0 5 。特别是携带T N FB2 2 基因型的患者在总患病人群中比率明显增加，P 0 0 5 。T N FB $ 2 等 位基因在患者组的频率明显高于对照人群，提示该基因与胸腺瘤的 发生相关。 3 胸腺瘤患者携带T N Fa + 1 等位基因的与重症肌无力的发生明显相 关。 山东大学博= 【：学位论立 附图 表1 胸腺瘤患者与正常人T N F a 基因型，基因频率的比较 ! 12 2l Z 型E ! ! 型E c t 一* 2 胸腺瘤3 63 006 正常人9 0 6 302 7 7 2 6 6 1 8 01 5 3 6

7、 2 7 表2 胸腺瘤患者与正常人T N F1 3 基因型，基因频率的比较 例数T N F 5 基因型频率例数 基冈频率 ! 1 2 21 21 趟邸! ! 坠i E p l 2 _ 胸腺瘤3 62 正常人9 08 1 61 8 1 07 2 7 22 0 18 08 8 5 2 9 2 表3 合并重症肌无力( M G ) 的胸腺瘤患者基因型分析 山东大学博士学位论文 1 2 3 5 7 8 为基因型T N Fd1 1 ：3 4 为基因型T N F 口1 2 图lT N Fq 基因多杏性分析 1 2 3 4 5 7 为基因型T N FB1 2 ；6 为基因型T N FB1 1 ； 8 为基因型

8、T N FB2 1 2 图2T N FB 基因多森性分折 些堡查兰堡土兰丝堡兰 一一 参考文献 l S p i e sT , M g r t o nC C , N e d o s p a s s o vS A ，e ta 1 G e n e s f o rt u m o r n e c r o s i sf a c t o raa n d pa r el i n k e dt ot h eh u m a nm a j o rh i s t o c o m p a t i b i t i t yc o m p l e x P r o c N a t lA c a dS c i U S A 1 9

9、 8 6 ；8 3 ：8 6 9 9 8 7 0 2 2W i l s o nA G d eV r i e sN ，P o c i o tF , e ta 1 A na l l e l i cp o l y m o r p h i s mw i t h i nt h eh u m a n t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra p r o m o t o rr e g i o n i ss t r o n ga s s o c i t e dw i t hH L A A 1 ，B 8a n d D R 3a l l e l e s JE x pM e d 1

10、9 9 3 1 7 7 ：5 5 7 - 5 6 0 3 。K r o n k eM ，K u b i nD ，Y a n gM ，e ta 1 P r o d u c t i o no f n a t u r a lk i l l e rc e l ls t i m u l a t o r y f a c t o r ( t u m o rn e c r o s i sf a c t o r ) b yp e r i p h e r a lb l o o dm o n o n u 2 c l e a rc e l l saM a r c e l D e k k e rI n k 1 9 9

11、2 ，5 6 ：1 8 9 2 2 1 6 1 。 4 C o h e n K a m i n s k yS , D e v e r g n eO ，D e l a t t r eR M ，e ta lI n t e r l e u k i n - 6o v e r p r o d u c t i o n b y c u l t u r e d t h y m i ce p i t h e l i a l c e l l sf r o m p a t i e n t s w i t h m y a s t h e n i ag r a v i s i s p o t e n t i a l l

12、 y i n v o l v e d i n t h 3 r m i c h y p e r p l a s i a ，E u r C y t o k i n e N e t w 1 9 9 3 ：4 ：1 5 1 - 1 5 4 5 T r a c e yK J ，L a n eF ，H i l k e n sC M ，e ta 1 I n t r o d u c t i o no f t o l e r a n c eb yT N F 2 t r e a t e d d e n t r i t i cc e l l s L a n c e t ，1 9 9 0 ，8 6 4 8 ：1 7

13、2 1 2 1 7 2 1 8 。 6W i l s o nA Q G o r d o nC ，d iG i o v i n eF S ，e t a 1 Ag e n e t i ca s s o c i a t i o nb e t w e e n s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s a n dt u m o rn e c r o s i sf a c t o r a l p h a ，E u r J I m m u n 0 1 1 9 9 4 ，2 4 ：1 9 1 1 9 5 7 C z a j aA J ，D o n a

14、 l d s o nP T G e n e t i cs u s c e p t i b i l i t i e s f o ri m m u n ee x p r e s s i o na n d l i v e rc e l li n j u r yi na u t o i m m u n eh e p a t i t i s I m m u n o lR e v 2 0 0 0 A p r ；17 4 ：2 5 0 9 8W i l s o nA C ，G o r d o nC ，G i o v i n eF S ，e ta 1 Ag n e t i ca s s o c i a t i

15、 o nb e t w e e ns y s t e m i c l u p u se r y t h e m a t o s u sa n dt u m o r n e c r o s i sf a c t o ra l p h a E u rJI m m u n el ，19 9 4 ，2 4 ： 1 2 7 8 1 2 8 5 9 S c h a a f Je t a l A mJ R e s p i r C r i t C a r e Me d ，2 0 0 1 ，1 6 3 ：3 7 9 3 8 1 1 0P o c i o tF ，B r i a n tL ，J o n g e n

16、 e e lC V ，e ta 1 A s s o c i a t i o no ft u m o rn e c r o s i S f a c t o r ( T N F ) a n dC l a S SI Im a j o rh i s t o c o m p a t i b i l i t yc o m p l e xa l l e l e s w j t ht h es e c r e t i o no fT N F a l p h aa n d7 r N l ：一b e t ab yl a u m a nm o n o n u c l e a r c e l l S ：ap o s s i b l el i n kt oi n s u l i n d e p e n d e n td i a b e t e sm e l l i t u s E u rj I m m u n 0 1