抗生素的合理使用 (1)

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1、浅谈抗菌药物及临床应用浅谈抗菌药物及临床应用 一、概念 抗生素 抗菌药物 二、抗菌药分类及机制简介 天然PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培南0 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵 与酶抑制剂的复合剂 （一)-内酰胺类 细菌细胞 PBPsPBPs 参予细菌细胞壁的合成参予细菌细胞壁的合成 细胞膜 细胞壁 细胞浆 PBP PBP 3 PBP PBP 4 PBP 5 1

2、2 细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在 5 细胞壁 细胞浆 PBP PBP PBP - lactam PBP 细胞壁被破坏 抑制PBPs -lactam -lactam -lactam -lactam 细胞膜 -内酰胺类抗生素 -lactam = -内酰胺类抗生素 - -内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁 - -内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBPPBP结合，使结合，使PBPPBP失活，失活， 从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。 1 1、青霉素类、青霉素类 天然天然青霉素(1940年)

3、耐酶青霉素(甲氧青霉素甲氧青霉素 苯唑青霉素苯唑青霉素) 广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡氨苄青霉素、阿莫西林、替卡 西林、哌拉西林、阿洛西林西林、哌拉西林、阿洛西林) ) 抗革兰氏阴性杆菌青霉素 福米西林、替莫西林福米西林、替莫西林 第一代头孢菌素类头孢菌素类 头孢唑林（先锋5号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢氨苄（先锋4号、口服） 第二代头孢菌素类头孢菌素类 头孢呋辛酯（西力欣，力复乐） 头孢克洛 （希克劳，可福乐） 第三代头孢菌素头孢菌素 敏感菌 排泄通道 半衰期 头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%） 1.3h (凯福隆） 头孢他定 绿脓杆菌（最强） 肾（90%） 1.

4、9h （复达欣） 头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%） 2h （先锋必） 头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h （罗氏芬） 第三代头孢菌素头孢菌素 促进巨噬细胞杀菌功能 体内杀菌活性强于体外(细胞免疫 ) 头孢地嗪（莫敌） 头孢布烯（先力滕） 一日单剂（0.4），口服 PAE(post-antibiotic effect) 第四代头孢菌素类头孢菌素类 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢菌素类比较头孢菌素类比较 第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 不稳定 部分G （流感杆菌、肺炎杆菌） 抗 菌 谱 酶稳定性 第二代 G+ G 稳定性 （流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌） 第三代 G

5、 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定 G+ 第四代 G+ G 稳定 3 3、与内酰胺酶抑制剂的复合剂、与内酰胺酶抑制剂的复合剂 3种-内酰胺酶抑制剂的区别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 葡萄球菌产生青霉素酶 + + + 转移性-内酰胺酶 + + + 染色体介导头孢菌素酶 + 超广谱酶（ESBLs） + + + 3 3、与内酰胺酶抑制剂的合剂与内酰胺酶抑制剂的合剂 药物 比例 主要针对致病菌 阿莫西林阿莫西林- -克拉维酸克拉维酸( (氨美丁氨美丁) 5:1) 5:12:1 2:1 流感杆菌、肺炎球菌流感杆菌、肺炎球菌 卡他莫拉菌、金葡菌卡他莫拉菌、金葡菌 肠杆菌科、厌氧菌等肠杆菌科、厌

6、氧菌等 氨苄青霉素氨苄青霉素- -舒巴坦舒巴坦( (优立新优立新) 2:1 ) 2:1 同上同上 替卡西林替卡西林- -克拉维酸克拉维酸( (特美丁特美丁) 30:1) 30:115:1 15:1 肠杆菌科、铜绿假肠杆菌科、铜绿假 单胞菌、厌氧菌单胞菌、厌氧菌 哌拉西林- -他唑巴坦他唑巴坦( (特治星特治星) 16:1) 16:18:1 8:1 同上同上 先锋必先锋必- -舒巴坦（舒谱深）舒巴坦（舒谱深） 2:12:11:1 1:1 同上同上 4 4、碳青酶烯类碳青酶烯类 泰能（亚胺培南泰能（亚胺培南- -西司他丁）西司他丁） 帕尼培南（克倍宁）帕尼培南（克倍宁） 美罗培南美罗培南 泰泰 能

7、能 G+ 、 G 需氧菌及厌氧菌有极强活性 对酶稳定 大多院内难治性感染的耐药菌有效 PAE较明显 成人剂量每日23g，分2 3次 VD 泰泰 能能 对嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药 有癫痫者禁用 日用量4g（引起中枢神经系症状） 妊娠、新生儿慎用 5、其它其它-内酰胺类内酰胺类 头霉素类（头孢西丁） 单环霉素类（氨曲南） （二）多肽类 强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌 去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B 、替考拉宁 稳可信稳可信 抗菌作用机制抗菌作用机制 PBP 细胞膜 糖 转肽交叉连结 合成中的粘肽连 万古霉素 转糖作用被阻止 阻断交叉连结 稳可信稳可信

8、( (万古霉素万古霉素) )的杀菌机制与的杀菌机制与PBPPBP无关无关 （三）氨基糖苷类（三）氨基糖苷类 水溶性好，稳定水溶性好，稳定 抗菌谱广，抗菌谱广，PAEPAE明显明显 对厌氧菌天然耐药对厌氧菌天然耐药 疗效疗效毒性指数低，肾毒性和耳毒性毒性指数低，肾毒性和耳毒性 一般联合用药一般联合用药 特点特点 （三）氨基糖苷类（三）氨基糖苷类 链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素）阿米卡星（丁胺卡那霉素） 奈替米星（力确新）奈替米星（力确新） 抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性 （四）大环内酯

9、及林可酰胺类 抗菌谱主要为 需氧G+ 、 G-菌（流感嗜血杆菌等 ） 组织浓度血药浓度，胞内胞外 对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效 有PAE 其他非抗感染作用 （四）大环内酯及林可酰胺类 红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素 大多肝浓缩，由胆道排出 作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制蛋白质合成 不宜与氯霉素、林可霉素合用 （五）喹诺酮类 口服吸收好，组织穿透力强、浓度高 抗菌谱广，尤其对G- 杆菌活力高 衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效 半衰期相对较长，PAE明显 拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制 喹诺酮类药物分类及作用 （五）喹诺酮类 有些药物神经系统、肝、心脏传导系

10、统等毒副反应 较严重 孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量 不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高 对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除） 存在问题 （六）抗真菌类 机制是直接损伤真菌的细胞膜，使 其通透性发生改变 两性霉素B、氟康唑 抗菌药物及作用机制抗菌药物及作用机制 1.1.阻断细胞壁的合成阻断细胞壁的合成 如-内酰胺类、万古、 替考拉宁 4.4.阻断阻断RNARNA DNA的合成 喹诺酮类、利福平 2. 2. 损伤细胞浆膜影响通透性损伤细胞浆膜影响通透性 如多粘菌素、两性霉素和制 霉菌素、氟康唑 5.5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢 如磺胺类、异菸肼、 阿糖胞苷、新生霉素 33阻断核

11、糖体蛋白合成阻断核糖体蛋白合成 如氨基糖苷类、四环 素、红和氯霉素 乙胺丁醇 抗菌药物的活性分类抗菌药物的活性分类 抑菌剂 杀菌剂 （浓度依赖性） 杀菌剂 （时间依赖性） 氯霉素 氨基糖苷类 青霉素类 大环内酯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 磺胺药 甲硝唑 其他内酰胺类 四环素类 万古霉素 三、抗菌药物后效应(PAE) 较满意PAE 中等度PAE 氨基糖苷类 喹诺酮类 碳青霉稀类 大环内酯类 林可霉素 第四代头孢 万古霉素 四、细菌耐药-全球性难题 19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE

12、 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） AmpC 诱导性 -内酰胺酶（G-） 19.2% 13.8% 13.4% 12.2% 9.7% 6.1% 25.6% 葡萄菌属19.2%(351/1830) 绿脓杆菌13.8%(252/1830) 克雷白菌属13.4%(224/1830) 大肠杆菌12.2%(246/1830) 不动杆菌属9.7%(177/1830) 肠球菌属6.1%(112/1830) 其他致病菌25.6% （一）院（一）院内感染致病菌构成内感染致病菌构成 ( (全国全国9 9城市城市1313家三甲医院家三甲医院) ) 李家泰：中国细菌耐

13、药监测研究，中华医学杂志，2001年1月 （二）细菌耐药的机制 产生灭活酶或钝化酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷 酸转移酶、核苷转移酶） 红霉素酯化酶 （二）细菌耐药的机制 改变细胞膜通透性，使抗生素 渗透障碍 -G-杆菌对青霉素有天然屏障作用 （二）细菌耐药的机制 改变抗生素的作用靶位 PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新 PBPs 核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变 （二）细菌耐药的机制 主动泵出机制 1 1）MRSAMRSA，MRSEMRSE，MSSA?MSSA? MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西

14、林金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 金葡菌的耐药变迁 PSSA PRSA MSSA MRSA VSSA VRSA 1940年 1943 50%1985 90+% 1975 25%2001 60% 2002年 5% 甲氧西林敏感金葡菌 万古霉素敏感金葡菌 MRSA 发病率逐年升高 广泛流行 多重耐药 难以控制 MRSA耐药机制 与细菌产生一种低亲和力青霉素结合 蛋白有关(PBP 2a或PBP 2) mecA基因可以通过基因水平转移获得 细胞壁 细胞膜 细胞浆 PBP -lactam M PBP PBP fem A Aux. g