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1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;全国基层医疗机构 抗菌药物合理应用培训 1 抗菌药物的PK/PD研究 2 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去
2、对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。 3 选择抗菌药时需考虑的因素 药物 对细菌MIC 感染部位浓度 结果 药代动力学 吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案） 药效学 ?临床效果 ?细菌清除 ?患者依从性 ?耐受性 ?耐药产生 抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌， 同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。 4 内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/P
3、D对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 5 剂 量 用 法 血 清 浓 度 感染 部位 浓度 生 物 效 应 Pharmacokinetics 药动学 Pharmacodynamics 药效学 抗菌药物的药动学与药效学 6 药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体 对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药 物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这 一过程与药物的剂量有一定的关系。 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出 AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参 数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方
4、案 ，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定 ，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益 的资料。 一、抗菌药物的药代动力学 7 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 vPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （ peak serum (plasma）concentration） vCmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） vtmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间 （time after doing at which maximum plasma concentration is reached） vT1/2? h：
5、药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） vAUC mg?h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve） vVd L：表观分布容积（apparent volume of distribution ） 8 吸收（absorption） u吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环 的过程。 u口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径 必须经吸收过程。 u与吸收相关的PK参数: l吸收速率常数（Ka） l吸收半衰期（T1/2） l生物利用度（F） l达峰时间（Tmax） l血药峰浓度
6、（Cmax） l首过效应（Fmet） 9 10 分布（Distribution） u药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组 织、间质液或细胞液中称为分布。 u与分布有关的PK常数 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆， Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等； 反之，Vd较大，如氟喹诺酮类、大环内酯类等，体内 分布广泛。 血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D 11 代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation) u许多药物在体内经肝脏
7、或其他组织器官（ 如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。 u第一步，相反应（phase reaction） 可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活 ，少数反而活化； u第二步，相反应（phase reaction） 与体内物质结合后使药物活性降低，极性增 高，而有利于排出体外。 u生物转化与排泄统称消除。 12 u肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物 转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种， 因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、 营养），酶水平或活性的个体差异较大。 u肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环 内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星 ）对肝药酶有抑
8、制作用。利福平则有对肝药酶激 活，加速代谢。 代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation) 13 排泄（Excretion） 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出； 尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中 。 肾排泄： v青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷 类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 v大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄 ，但也可在尿中达到较高浓度。 v肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半 衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。 14 胆汁排泄： v大环内酯类、林可霉素类、利福平、 头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆
9、 系统排泄。 v氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等 在胆汁中可达一定浓度。 15 v二、抗菌药物的药效动力学参数 v（抗菌药物合理用药技术平台) 药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关 系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影 响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果 、药物毒性的关系。 抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC 、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与 LD50/ED50（TI）等。 16 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 vMIC mg/L：最低抑菌浓
10、度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range vMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve vMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即 MIC与MPC之间的浓度范围 17 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC
11、50、MBC90来表示， MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。 ? 18 图 浓度-累积抑菌率曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 -101234567 抗菌药物浓度（logC） 累积抑菌率 （%） 19 3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作 用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时 效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期 和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速 度和持续时间。 20 细菌 延迟期（
12、速度） 计数 杀菌期（持续时间） 恢复再生长期 杀菌曲线 药物作用时间 21 抗生素杀菌曲线 22 4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index） B 药 FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应 23 左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线 注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用 24 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短
13、暂接触，当药物清 除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗 菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细 菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、 恢复再生长时间延迟所致。 5. 抗生素后效应（PAE） 25 T cfu PAE 对照组 实验组 Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时 相当于细菌数目增加1 lg的时间 26 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式 替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE 27 PAE的影响因素 v细菌种类及接种量； v抗菌药物种类； v抗菌药物浓度
14、； v细菌与抗菌药物接触时间； v其他因素：机体的病理、生理状态， 药动学指标，机体免疫力等 28 6、抗生素后促白细胞效应（PLAE） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产 生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增 加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而 产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使 细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较 长的主要机制。 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 29 7.MPC-防细菌变异浓度 MPC（Mutant Prevention Concentrati
15、on) n药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的 变异菌株增殖发生率很小 n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 n应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时， 兼顾防止耐药性的产生 Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 30 服药后时间 MIC MPC 血清或组织中药物浓度 MSW MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不 会出现耐药突变；药物浓度低
16、于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将 可能出现耐药突变。 31 10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 野生株 耐药突变株 免疫功能受损 免疫 功能 健康 感染被 清除 播散 爆发流行 MIC 32 野生株 耐药突变株 在自身免疫 系统的帮助下 感染被清 除 X 感染被清除 MPC 耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 33 莫西沙星400mg血清浓度与 MPC 的关系 （对于肺炎链球菌） Wise R. Clin Drug Invest. 199
17、9;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441. MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 2 mg/L 时间（时间（h h） 血清浓度（血清浓度（mg/Lmg/L） 34 关闭、缩小和避开“突变选择菌” u新药 u&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
