骨髓抑制管理教材

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1、山东省肿瘤医院 肿瘤化疗致骨髓抑制的管理 发病机制 化 疗 生长活跃 细胞 肿瘤细胞 骨髓造血干细胞 皮肤及附属器 子宫内膜 卵巢 抑制 消化道粘膜 造血系统毒性反应分级 (据WHO化疗毒副作用分级标准) 血液学 0度 度 度 度 度 血红蛋白 (g/L) 110 95109 8094 6579 75109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。 3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。 4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者， rhIL-11不推荐使用。 关注九

2、个问题问题 是否是原发发病骨髓转转移？ 是否有免疫性血小板减少症(ITP)? 近期是否存在感染？ 是否同时时接受了其他药药物治疗疗？ 近期是否多次接受输输血？ 是否存在凝血病？ 是否存在与化疗疗或移植相关的血栓性微血管病？ 末次化疗时间疗时间 与CIT是否吻合？ 应应用了什么样样的化疗疗方案? 如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起 Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94. 疗效不佳时需重新审视！ Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94. 溶血性尿毒症 CIL-临床危害 化疗 剂

3、剂量降低、周期延迟迟 总生存率降低 中性粒细胞减少性发热（FN ） 骨髓抑制中性粒细胞减少 复杂难杂难 治的感染 延长长住院时间时间 、增加治疗费疗费 用 死亡 、 度中性粒细胞减少 化疗疗效果降低 Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005 延延期、减量影期、减量影响患者的生存期响患者的生存期 对82例卵巢癌患者进行随访，在校正了肿瘤的组织病理、分级、患者年龄 和化疗反应后，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3倍（ P=0.016）。 随访时间（月） 总生

4、存率 减量且延期 仅减量 仅延期 不减量、不延期 BMC Cancer. 2015 Mar 7;15:105. 何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Myeloid Growth Factors Version 2.2013 患者单次体温大于38.3 体温大于38持续 1h 以上 ANC低于0.5x109/L 或ANC低于1.0x109/L，但是 48 h内将低于0.5x109 /L FN患者出现明显感染或隐性感染的超过60%, 发生菌血症的超过20% FN致死率高达

5、5-10% 实体瘤淋巴瘤白血病 FN致死率8.0%8.9%14.3% Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 66 感染率高、死亡率高、治疗费高 中性粒细胞减少是导致感染的高危因素 n60s,70s: 以 G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主 n80s至今：G+菌开始有上升的趋势 原因为：广泛应用留置静脉导管 广泛采用抗G-菌药物预防等 粒细胞计数越低，感染发生率越高 感染比例(%) 粒细胞数(mm3) 1000 粒细胞缺乏粒细胞减少 Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201. IDSA指

6、南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒 细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。 在FN致死的患者群体中， 2小时后接受治疗的患者占86% 发热 FN是肿瘤急症第一位 2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5 血常规 qd 肝肾功能、血电解质 血培养（至少2次）或其他培养（痰、置管、尿、咽拭 子、皮肤破损等），决定抗生素使用 胸片或胸部CT等 脉氧监测 CSF 大、小便常规 FN临床处置 低危患者 口服抗生素；可在 门诊短期观察；住 院时间短 高危患者 静脉抗生素治疗； 需住院治疗；住院 时间长

7、已发生FN患者的风险评估 特征分值值 粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5 无低血压（收缩压90mmHg）5 无COPD4 实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4 不伴有需静脉补液的脱水症状3 粒缺伴发热，症状明显3 无需入院治疗3 年龄60岁2 MASCC风险指数评分 （MASCC：多国癌症支持治疗学会） 高风险患者：MASCC评分20% ） 中（10-20%） 低（10%） 中性粒细胞减少性发热预防性应用G-CSF c,e 化疗治疗目的 治愈/辅助f 延长生存/ 生活质量 控制症状/ 生活质量 G-CSFs（1级）gG-CSFs（1级）iG-CSFs i 考虑使用G-CSF考虑使用G-CSF

8、i考虑使用G-CSF k 不使用G-CSF j不使用G-CSF不使用G-CSF CSFs =生长因子 l疾病 l化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗 l患者危险因素d l治疗目的 （治愈性或姑息性） FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，20%）的疾病及化疗方案 MGF-A 隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 34 乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（辅助性）36 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36 AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅ta

9、xane 部分）37 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 39 紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40 长春花碱（转移性的或复发性的）41 宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42 托泊替康（复发或转移性的）43 伊立替康（复发或转移性的）44 结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45 食管癌 伊立替康/顺铂 46 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 47 中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案 非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59

10、 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59,61 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 62 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）63 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 62 多西紫杉醇 (晚期/转移) 61 卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 64 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 66 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 67 子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）68 对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的 情况进行评估 如上次化疗出现了FN 或剂量限制性中性粒细胞减少事件，且上次化疗前已使用了G-CSF， 则此次须考虑调 整剂量或调整

11、方案 出现过 一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再 发风险 降低50% 如上次没应用G-CSF，则此次须预 防性使用G-CSF 出现FN 后在下个疗程中预防性使用G-CSF 的主要目的是维持化疗药物的剂量。 G-CSFs的二级预防 MGF-2 G-CSF的临床应用经验-全程管理 1、何时用？ （1）提倡一级、二级预防应用，减少治疗性应用。 （2）对于III和IV度粒细胞减少，使用。 （3）对于I度粒细胞减少，原则上不用； （4）对于II度粒细胞减少，是否应用基于两点： 查历史，即检查患者是否有III度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用 ； 观

12、现状，明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现II度骨髓抑 制，尤其是患者有III度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周 以后出现II度粒细胞减少，而此前又没有III度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观 察，暂时不用。 2、何时停？ （1）对于治疗性使用，应在白细胞连续两次大于10109/L后停药。然而，临床上 很多患者由于反复化疗，两次白细胞大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两 次超过10109/L亦可考虑停药。 （2）对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。 3、如何用？ A. 治疗性：57g/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300g/d；主要 用于I

13、IIIV度粒细胞减少； B. 预防性：3-5g/kg/d，一般用150g/d，主要用于此前有过IV度骨髓抑制 历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗的进行。通常自化疗结束后48小 时开始使用。 C. “对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者 即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150g/d 连续使用12天。 CITCIT二级预防二级预防 挽救用药： CIT降低以后快速回升，缩短3/4度CIT的时间 不能改变3/4度CIT的发生比例 二级预防： 预防血小板降低，减少3/4度CIT的发生比例 避免出现严重的CIT发生，减少出血风险 理论上对

14、于既往出现过CIT的患者， 采用预防用药是合适的 CIT-CIT-二级预防二级预防 CIT出血的高风险因素 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗 骨髓浸润所造成的血小板减少 体能评分 2 既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等 共识推荐： 上周期出现过度以上CIT 本周期希望保持方案和剂量不变 对于有出血高风险的人重点推荐 长、短效粒细胞集落刺激因子的区别 相同的作用机制 不同的化学结构 不同的清除机制 不同的使用方式 G-CSF主要作用机制：1、促进中性粒细胞生成 2、促进边缘池释放到循环池 G-CSF 的不足 易被酶水解和肾脏清除 体

15、内半衰期短（约为35个小时） 多次注射引起不良反应 患者依从性差 多周期疗效不佳 24小时内97%的rhG-CSF排除体外 半衰期不随剂量增加而增加 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 20KDa 聚乙二醇（PEG） + rhG-CSF蛋白N 末端定点交联 2、PEG-rhG-CSF分子量增大，肾小球滤过减少 ，中性粒细胞介导清除占主导地位，半衰期为47 -72h。 rhG-CSF与PEG-rhG-CSF 清除途径： G-CSF 与PEG-G-CSF的药动学特性 1、rhG-CSF在体内通过肾脏清除（肾小球滤过） 和中性粒细胞介导清除两种途径清除，半衰期为3-5h 。 瑞白 新瑞白 PEG-G-CSF 100 g/kg 3,000 G-CSF 100 g/kg Data on file, Amgen. Time (hours) 0246810 12 14 16 18 血药浓度 (g/L) 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 正常小鼠(n = 4) 肾脏缺陷小鼠(n = 4) 正常小鼠(n = 4) 肾脏缺陷小鼠(n = 3) Time (hours) 0246810 12 14 16 18 中性粒细胞 介导清除 肾脏清除 PEG-rhG-CSF 独特的中性粒细胞介导清除机制 1、聚乙二醇化的G-CSF肾脏清除可忽略，主要通过中性粒细胞