《乳腺癌抗HER-2耐药新机制及对策--邱福铭 20160925讲解》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺癌抗HER-2耐药新机制及对策--邱福铭 20160925讲解（62页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、HER-2+乳腺癌的靶向治疗 赫赛汀治疗耐药机制及对策 浙医二院肿瘤内科 邱福铭 2016.09.25 合肥 HER2靶向药物的耐药概述 1 1 针对耐药机制信号通路冗余 2 2 针对耐药机制下游通路激活 3 3 针对耐药机制免疫机制及其他 4 4 汇报提纲 HER信号通路促进肿瘤的增殖 开始曲妥珠单抗的 临床研究 19931995 抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6 1992 抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5 1989 HER2的发现到乳腺癌的转化治疗 HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4 1987 HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3 1985
2、 发现HER2/neu 基因1 1984 1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182. 5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al.
3、 Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289. 1st Line Trastuzumab for MBC (2000) 曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001） Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92. 曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后 Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8 MD Anderson数据库 第一个术后辅助III期临床研究-HERA Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2
4、005 Oct 20;353(16):1659-72. 第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年 曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益 6.8%，显著降低复发风险达24% 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%) Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01. 100 80 60 40 20 0 012345678910 曲妥珠单抗1年 (n=1702) 观察 (n=1697) HR=0.76 95%CI:0.68-0.86 P0.0001 无病
5、生存率 (%) 81.3% 75.9% 71.2% 69.3% 62.5% 64.7% 70.0% 75.2% 时间 (年) 赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为： 赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评 估时进展; 赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移; 赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为： 含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线 治疗后疾病进展; 赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移; 赫赛汀耐药的定义 WONG H et al., The Oncologi
6、st 2011;16:1535-1546. 曲妥珠单抗的作用机制 J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47. 耐 药 机 制 Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30. HER2靶向药物的耐药概述 1 1 针对耐药机制信号通路冗余 2 2 针对耐药机制下游通路激活 3 3 针对耐药机制免疫机制及其他 4 4 汇报提纲 HER信号通路的不完全阻断 Her2仍可与其他家族成员形成二聚体 激活下游信号通路，促进增殖。 EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达 Geyer CE, e
7、t al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43 拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； 提高了PFS，但OS不获益； 拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势 Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9. Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38. EMILIA: T-DM1显著延长PFS、
8、OS 分层因素：研究区域、既往针对转 移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病 主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性 关键的次要终点： PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间 、至症状进展时间 HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980) 既往接受紫杉类与 曲妥珠单抗治疗 辅助治疗6个月内或针对 转移性疾病治疗后进展 T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=490) R 卡培他滨1g/m2 bid, d1-14, q3w +拉帕替尼1.25g/d qd (n=488) 治疗疗持续续直至出现现疾病进进展 Verma S, et al. N Engl J Me
9、d 2012; 367:1783-1791. EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791. Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合 Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6. HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 ，故HER2HER3 是活性最强的二聚体； J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138- 44. Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究 CLE
10、OPATRA Study Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:109-19. CLEOPATRA: 一线加用Pertu可显著延长OS J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1301-7. Neratinib: 不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂 Diarrhea was reported for 85% of patients pretreated with trastuzumab (grade 3 to 4 for 30% of patients) Neratinib与lapatinib+希罗达的非劣性II期临床 Mart
11、in M, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3763-72. Saura C, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3626-33. Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BC的I/II期研究 NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗 来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (80 mg/m2) 曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2) HER2阳性 未经治的LABC或者 MBC (N = 480) R 1:1 PD Awada A, et
12、 al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610) Progression-free survival (%) Time (months) 056412208163252242836444048 0.0 0.4 0.6 0.8 1.0 0.2 HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269) P-value = 0.8937 Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus tr
13、astuzumab arm. Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂 Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66. OS: 19.6m vs. 28.6mPFS: 5.5 m vs. 5.6m LUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗 H=曲妥珠单抗 Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809. 主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间； 次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠
14、单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾 病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性； 自第一次进展起时间 (月) 自第一次进展起时间 (月) 自第一次进展起时间 (月) *从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月 自第一次进展起时间 (月) Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809. 一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS 自第一次进展起时间 (月) *从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月 Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809. 德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单
15、抗治疗 Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8. 继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8. GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨 von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006. von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81. 继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）； 提高了PFS，但
16、OS不获益； HX vs. X: 5.6m vs 8.2m HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m 小 结 HER2靶向药物的耐药概述 1 1 针对耐药机制信号通路冗余 2 2 针对耐药机制下游通路激活 3 3 针对耐药机制免疫机制及其他 4 4 汇报提纲 阻断HER2下游信号通路 Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45. BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究 The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD 6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD 24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/da
