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1、*1 肠道微生态研究新进展 镇海龙赛医院 *2 人体实为由自体细胞与微生 物细胞共同组成的超级生物体， 其中肠道内微生物数量与种类最 为庞大，约为l014个、上千种， 以细菌为主。即使目前生物科学 技术日益趋于完善，但仍有超过 70的肠道微生物不能被分类。 *3 应用肠道菌群的宏基因组测序技 术分析发现，人类肠道微生物包含 300万个基因，是人类基因的150倍 。但是，目前对作为一个整体的宏 基因组肠道微生物组的了解甚少， 现在，已知人体肠道微生物基因不 到1%。 *4 人类肠道微生物群落被 认为是人类的“第二指纹”及 “第二基因组” *5 2007年(DNA Research)杂志)： 服部
2、教授对肠内细菌种类和基因 进行调查。发现人与人之间的肠内细 菌群并不相似。“65亿人，每个人都 有自己特有的肠内细菌群，即使是同 卵的双胞胎，肠内细菌群也不相同” *6 肠道菌群，尤其是结肠菌群 ，是微生物密度最高的菌落。已 报道的肠道细菌包括200多种菌属 ，共800余菌种，菌株种类则达 7000余种仍有超过70的肠道微 生物不能被分类，且超过9O 无法 通过培养方法鉴定。 *7 *8 肠道菌群作为机体的体外器官，其最 显著特征是他构成的稳定性，通过影响食 物代谢和消化道功能与结构，同时产生大 量的生物活性代谢分子而发挥激素样效应 ，从而参与宿主的物质代谢，促进宿主营 养物质消化吸收，在维持
3、肠道正常生理功 能、调节机体免疫以及拮抗微生物的定植 方面发挥了重要作用。 *9 美国国家卫生院自2007 年l2月开始进行人体代谢组 计划(Human Microbiome Project)，目标之一就是要完 全了解肠内细菌的特性。 *10 2008年欧盟人类肠道元 基因组计划的启动。该领 域研究受到空前的重视。 *11 进入21世纪后，相关项 目数量位居前列的单位包括 浙江大学、南京军区南京总 医院、上海交通大学。 *12 南京军区总医院黎介寿院 士团队对肠道菌群与肠粘膜 屏障、肠道菌群与小肠移植 等的关系进行了深入研究。 *13 浙江大学李兰娟院士团 队在肠道微生态与慢性肝病 的关系方面
4、做了大量工作， 发现肝硬化粪便菌群与正常 人群比较有明显变化并与预 后有关。 *14 李兰娟院士团队今年发表文章：应 用宏基因组学的研究方法， 开展了 肝硬化肠道菌群的深度测序及关联 分析研究。 建立了世界上首个肝病肠道菌群 基因集，其中36.1的基因为首次发 现。 上海交通大学赵立平团队，研 究方向集中于肠道菌群、宿主遗传 背景、饮食等因素相互作用与肥胖 、胰岛素抵抗等代谢综合征不同表 型、肠道炎症肿瘤的关系，发表 了创新性的成果。 *16 细菌鉴定 一：传统测定法在肠道 菌群的测定中，传统的分 离检测方法目前仍被广泛 地采用。主要步骤是采集 病人的粪便或肠内容物， 然后进行微生物培养计数
5、或涂片观察。 *17 *18 *19 二：分子生物学测定法，近年来分 子生物学技术运用于菌群的测定刚 刚兴起，该方法的应用主要得益于 两项关键技术的发明，一是实时荧 光定量PCR技术，即Real time PCR ；另一个是变性梯度凝胶电泳 (DGGE)技术。 *20 用于菌株鉴定的16SrRNA分 析。但较之传统方法，其操作 复杂，所需的实验条件高，目 前临床的应用较少，主要用于 科研性检测。但随着技术的发 展，分子生物学测定法将会在 临床检测中逐渐应用。 *21 目前，存在于肠道的正常菌 群包括类杆菌、乳杆菌、大肠 埃希菌和肠球菌等，尚有少数 过路菌，如金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌、副大
6、肠杆菌、 产气杆菌、变形杆菌、产气荚 膜杆菌、白色念珠菌等。 *22 乳酸杆菌 *23 双岐杆菌 *24 肠道微生态平衡被打破 *25 *26 由于对人体微生态平衡的重要性认 识不足，临床上滥用、泛用抗菌药物 而诱发的微生态失调现象屡见不鲜， 如假膜性肠炎、败血症、医院获得性 肺炎等，对病人、医院和社会均造成 不同程度的损害或负担。 抗生素和各种医疗操作是一把“ 双刃剑”，如果应用得当，可抑制 致病菌繁殖，有效控制细菌感染性 疾病，治愈疾病。但是，如果过度 使用或滥用，则可能“滥杀无辜”， 破坏微生态平衡，引起微生态失调 。 *27 *28 肠道微生态失衡分类 正常微生物群之间、正常微生物群与
7、 其宿主之间的微生态平衡，在外环境影响 下，由生理性组合转变为病理性组 合的状态，称为微生态失调。 微生态失调可分为： 菌群失调（比例失调） 定位转移 自身感染 肠道菌群失调与下列肠外疾病有关； 1 肺部过敏反应 2 造血功能异常 3 代谢性疾病 4 慢性疲劳综合征与抑郁焦虑症 5 肝性脑病 6多器官功能衰竭 7与心血管系统疾病 8肿瘤 9衰老 *29 治疗 一：益生菌与益生元 二：抗生素 三：肠粘膜营养剂/粘膜保护剂/肠内营养技术 四：粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT) 作为一种历史悠久且可以重建肠道菌群的疗 法重新被临床所关注 粪菌移植是严
8、重肠道菌群失调、严重便秘 、难治性IBD、复发性难辨梭状芽胞杆菌感染 的新型治疗措施，随着粪菌移植在消化道疾 病、能量代谢、神经系统疾病、自身免疫性 疾病中的应用和发展，其临床适应证将获进 一步界定，粪菌移植的标准化操作将推动其 发展和应用。 我们自己的一些工作 *33 服药时间、年龄与SIBO相关性分析 服药时间 SIBO（） 年龄（岁） SIBO（） 24周 11 40.7 50 13 48.1 48周 26 76.5 5160 17 73.9 8周以上 15 71.4 61以上 22 68.8 趋势卡方 X2=5.453, P=0.02 X2=2.465, P=0.116 待发表 *34
9、 SIBO 影响因素Logistc回归分析 B S.E Wald df Sig Exp(B) 服药时间 .667 .340 3.846 1 0.50 1.949 年龄 .304 .329 .857 1 .355 1.356 性别 .044 .503 .007 1 .931 1.044 学历 .045 .509 .008 1 .930 1.046 职业 .126 .434 .085 1 .771 .881 待发表 *35 SIBO 组选择性去污后疗效比较 临床症状评估积分均数 治疗前 N 治疗后 N t值 P 腹痛 4.38 37 2.11 37 13.567 1.01015 腹胀 4.64 45 2.51 45 13.443 2.61018 待发表 *36 肠道通透性增加 *37 肠屏障是阻止肠内 细菌、LPS进入体 循环的第一道“防线 ” 肠屏障功能受损 ，LPS、细菌进 入体循环 激活单核巨 噬系统，释 放炎症介质 全身循环 内毒素、 细胞因子 慢性炎症状态 各种肠外 疾病 发展 菌群 失调 “天地与我并生，而万物与我为一” *38 *39
