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1、糖尿病肾病DiabeticNephropathyWHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva1997Estimatedprence(millions)19952000202501020304050607080AfricaAmericaEuropeSoutheastAsiaEstimatesofdiabetesprenceinworldregions50100World150200250300350流行病学糖尿病肾病约占糖尿病的13新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半USRDS2000AnnualDataReport在2001年41312位糖尿病患者因
2、合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228亿IncidenceRatesofReportedIncidenceRatesofReportedESRDbyPrimaryDiagnosisESRDbyPrimaryDiagnosisUnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReportWWW.USRDS.ORGDiabetes50%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%PrimaryDiagnosesforPatientsWhoStartDialysisUnitedStat
3、esRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReportWWW.USRDS.ORG流行病学致ESRD病因中糖尿病所占比例中国5%台湾26%日本28%评估流行病学中存在的问题既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其他慢性肾病（原有肾病基础者，DM加快其肾病进程）T2DM患者致ESRD升高的可能原因T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄）糖尿病诊断延迟高血糖、高血压控制不理想心血管死亡率减低，病人生存时间延长转诊至肾专科医生的比例增高DN病因及发病机理多因素综合作用糖代谢异常血流动力学改变细胞因子的作用基因背景发
4、病机理-基因背景致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关发病机理-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1）发病机理-血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变发病机理-细胞因子的作用（1）肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-）、IGF-1细胞外基质代谢TGF-、IGF-1、PDGF发病机理-细胞因子的作用（2）细胞增殖PD
5、GF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1细胞凋亡TNF-、TGF-1发病机理-TGF-1TGF-1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解糖尿病肾脏局部活性因子血管紧张素血栓素内皮素PDGFPKCTGF-ECM合成肾小球高滤过高血糖AGEECM降解肾小球硬化肾小球肥大RoleofRoleofAngiotensinAngiotensinIIIIinChronicRenalDiseaseinChronicRenalDiseaseAdhesionmolecules
6、ChemotacticfactorsCellgrowthApoptosisTGF-CTGFPAI-1GlomerularcapillarypressureSinglenephronGFRMacrophageinfiltrationAngiotensinIIMechanicalstressMesangialchangesOxidativestressProteinuriaNF-BactivationGlomerulosclerosis&Tubulo-interstitialfibrosisRenaldiseaseNephronlossAdaptedfromBerkB.2001.www.hyper
7、tensiononline.orgAngiotensinII:RoleinRenalInjuryAngiotensinIIAT1RAT2RNF-BTNFR1TNFR2AngiotensinogenFibroblastsProliferationanddifferentiationMatrixFIBROSISInflammationCellularadhesionmoleculesTubulecellsTNF-+Profibroticcytokineswww.hypertensiononline.orgAng-致DN的可能机制血流动力学效应非血流动力学效应系统统性高血压压系统统和肾肾内血管收缩缩
8、肾肾小球毛细细血管压压和渗透性增加系膜细细胞收缩导缩导致滤过滤过表面积积减少致肾脏肾脏肥大和细细胞增殖刺激细细胞外基质质合成抑制细细胞外基质质降解刺激细细胞因子（如：TGF-，VEGF，内皮素）产产生刺激过过氧化物产产生糖尿病肾病（DN）的自然病程DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（AER）和肾小球滤过率（GFR）改变Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将DN分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM糖尿病肾病期-高功能肾肥大期肾脏肥大，RBF、GFR增加1型GFR增加20%40%2型GFR增加15%（PimaIndian），可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、
9、发热、高血压）增加血压正常胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转1型糖尿病GFR150170mlmin者易发生糖尿病肾病糖尿病肾病期-正常白蛋白尿期GFR正常或增高尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高病程大于2年者运动后UAE可明显增加病程小于2年者UAE无明显增加血压正常基底膜增厚，系膜基质增加糖尿病肾病期-早期糖尿病肾病糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿（尿AER30mg24h或20gmin）肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围（14090mmHg），夜间血压
10、不降57年后进入第期糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（1）糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER300mg24h或蛋白尿500mg24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（2）经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期）肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响未经治疗者，GFR下降速度约10-12mlminyear纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3-5.7mlminyear糖尿病肾病期-终末期肾功能衰竭再经13年发展至ESRD由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少糖
11、尿病肾病伴其他表现（1）肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用ACEI后发生ARF泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大）糖尿病肾病伴其他表现（2）高钾血症型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、-B、储钾利尿剂可导致严重高钾血症糖尿病肾病伴其他表现（3）并发急性肾衰尿路感染、肾乳头坏死梗阻性肾病造影剂肾病：伴高血压和肾功能不全者发生率为100%ACEI，NSAID血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主
12、神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭02511-2313-2515-27开始出现糖尿病开始出现蛋白尿血肌酐升高ESRD早期肾病微量白蛋白尿血压升高高血压功能改变GFR可逆性白蛋白尿肾体积结构改变肾小球基底膜厚度系膜扩张DN的自然病程DN的病理DN早期（、期，临床静止期）期GFR、不伴或极少有肾结构改变期肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张DN临床期（期）肾结构和功能改变可能被逆转系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（Kimmelstiel-Wilson）和弥散性肾小球硬化DN的病理DN临床晚期（、期）肾结构和功能改变不可被逆转？入、出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积增多GBMTHICKENINGM
13、ESANGIALSCLEROIS-DIFFUSE-NODULAR(KWL)FIBRINCAPCAPULARDROPARTERIOLARHYALINOSISINTERSTITIALFIBROSISISHEAMICCHANGESPYELONEPHRITICCHANGES.DNDN的病理的病理糖尿病肾病的临床诊断（1）DN期99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定GFRDN期肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩张）DN期微量白蛋白尿（24小时尿mg24h、阶段尿gmin、随机尿gmg肌酐）糖尿病肾病的临床诊断（2）晨尿白蛋白肌酐比值30mgg作为检测微量白蛋白尿的筛
14、选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征病史小于5年肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）无糖尿病肾病史蛋白尿快速增加（数周内）蛋白尿5g24h有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变不伴蛋白尿但肾功能下降不明原因的肾功能快速减退影响糖尿病肾病自然病程的因素年龄、性别糖尿病病程基因（家族和种族）代谢紊乱的控制血
15、压吸烟蛋白质摄入量血脂异常蛋白尿糖尿病肾病的防治DN防治措施控制高血糖治疗高血压饮食疗法保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等）控制高血糖DCCT强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030mgdl），未达到126mgdl，也与遗传因素有关UKPDS严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生%relativeriskreductionP=0.03P0.01P1Yr)总量减少减少下降RavidetalAnnIntMed199394有有没有LebovitzetalKidInt1994121有有没有BakrisetalKidInt199652有有没有AhmadetalDiabCare1996103有有没有NielsenetalDiabetes199743有有没有UKPDSetalBrMedJ1998758有有没有FogarietalJHumHypertens1999107有有没有ABCDDiabCare2000470有有没有Ruggenentietal(REIN)352(27)没有有有AmJKidDis2000MICRO-HOPELancet20003577有没有有sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504有有有终末期肾病的危险性下降(肾
