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1、陶品武解读早产儿动脉导管未闭管理中的困惑与思考中华儿科杂志，2016，54(01):3-5目录1PDA定义23血流动力学改变显著PDA4PDA是否需要预防性治疗5如何选择应用PDA治疗药物PDA对早产儿机体的影响6何为药物干预的最佳时机7何为PDA手术结扎指征动脉导管未闭的定义动脉导管(ductusarteriosus)原本系胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功能障碍，使来自右心室的肺动脉血经动脉导管进入降主动脉出生后，肺膨胀并出现气体交换的功能，肺循环和体循环各司其职，不久动脉导管因废用而自闭，一般足月儿出生约1015小时生理上关闭，80%生后3个月、95%一年内解剖上关
2、闭，如持续不闭合而形成动脉导管未闭(patentductusarteriosus，PDA)PDA对早产儿机体的影响PDA在早产儿中更多见，是早产儿中常见的临床问题，出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄28周以下早产儿中PDA发生率高达70%1。PDA严重者可不仅对足月儿有影响，而且对早产儿循环产生更加不利影响，对其存活和预后有较大影响1ElHassanNOBirdTMKingAJetal.Variationandcomparativeeffectivenessofpatentductusarteriosuspharmacotherapyinextremelylowbirthweightin
3、fantsJ.JNeonatalPerinatalMed20147(3):229-335.PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响PDA直径1.5mm的小型导管分流量较小，心脏可完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现PDA对早产儿的主要不利影响（并发症）：1.充血性心力衰竭(CongestiveheartfailureCHF)2.支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasiaBPD)3.脑室内出血(intraventricular
4、hemorrhageIVH)4.坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitisNEC)血流动力学改变显著PDA(hsPDA)对PDA的管理仍存在很多争议，一般认为hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。尤其在血流动力学改变显著PDA(hsPDA)的定义，PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停息22EvansN.Pretermpatentductusarteriosus:Acontinuingconundrumfortheneonatologist？J.SeminFetalNeonatalMed201520(
5、4):272-277关于hsPDA的定义，目前尚无统一的标准，以下标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。Yeh等3早期采用心血管系统评分(CVD评分)3分作为hsPDA的标准。Cooke等4将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和(或)放射学改变证据的心力衰竭。3YehTFRavalDLukenJetal.Clinicaluationofprematureinfantswithpatentductusarteriosus:ascoringsystemwithechocardiogramacid-baseandbloodgascorrelationsJ.CritCareMed19819(
6、9):655-657.4CookeLSteerPWoodgateP.IndomethacinforasymptomaticpatentductusarteriosusinpreterminfantsJ.CochraneDatabaseSystRev2003(2):CD003745.Malviya等5则将hsPDA定义为：超声明确存在：(1)左向右分流(或双向双期分流)；(2)左房与主动脉根部比值1.3；(3)导管直径1.5mm并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化5MalviyaMOhlssonAShahS.Surgicalversusme
7、dicaltreatmentwithcyclooxygenaseinhibitorsforsymptomaticpatentductusarteriosusinpreterminfantsJ.CochraneDatabaseSystRev2008(1):CD003951.2007年McNamara和Sehgal6依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级C3级以上，超声E3级以上，诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂6McNamaraPJSehgalA.Towardsrationalma
8、nagementofthepatentductusarteriosus:theneedfordiseasestagingJ.ArchDisChildFetalNeonatalEd200792(6):F424-427.近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法，其中BNP被认为与hsPDA存在显著相关性，早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为PDA评价的重要客观指标PDA是否需要预防性治疗由于PDA早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗，即
9、生后24h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗7。但因存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致一项荟萃分析研究显示8，对极早早产儿和超低出生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如BPD、NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的风险8CorderoLNankervisCADeloozeDetal.Indomethacinprophylaxisorexpectanttreatmentofpatentductusarteriosusinextremelylowbirthweightinfa
10、ntsJ.JPerinatol200727(3):158-163.但也有专家认为2，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应更早，最好生后数小时内进行，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。因此，尚无充分证据显示预防性治疗对超低早产儿有益2EvansN.Pretermpatentductusarteriosus:Acontinuingconundrumfortheneonatologist？J.SeminFetalNeonatalMed201520(4):272-277如何选择与应用PDA治疗药物1.吲哚美辛非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪7
11、0年代，是非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，可同时抑制COX1和COX2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂0.2mgkg，间隔1224h，连用3剂，早期应用可减少IVH几率9，但肾脏和胃肠道的不良反应较大9MentLROhWEhrenkranzRAetal.Low-doseindomethacinandpreventionofintraventricularhemorrhage:amulticenterrandomizedtrialJ.Pediatrics199493(4):543-550.2.布洛芬主要作用于COX2，首剂10mgkg，第2、3剂5mgkg，间隔24h。荟萃分析显示10，与
12、吲哚美辛疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势10OhlssonAWaliaRShahSS.Ibuprofenforthetreatmentofpatentductusarteriosusinpretermorlowbirthweight(orboth)infantsJ.CochraneDatabaseSystRev20152:CD003481.值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小，不足之处是在有消化
13、道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。有研究显示持续静脉点滴维持较静脉推注导管关闭率更高11。也有研究显示，更大剂量布洛芬(首剂20mgkg，第2、3剂10mgkg，间隔24h)，可明显降低关闭失败率(14%比37%)，并不增加合并症发生率1010OhlssonAWaliaRShahSS.Ibuprofenforthetreatmentofpatentductusarteriosusinpretermorlowbirthweight(orboth)infantsJ.CochraneDatabaseSystRev20152:CD003481.11GorkASEhrenkranzRABracken
14、MB.ContinuousinfusionversusintermittentbolusdosesofindomethacinforpatentductusarteriosusclosureinsymptomaticpreterminfantsJ.CochraneDatabaseSystRev2008(1):CD006071.3.对乙酰氨基酚近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚(15mgkg，6h次，3d)在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物12。但该药尚未得到FDA批准，其长期安全性尚需更多研究以证实12LeJGalesMAG
15、alesBJ.AcetaminophenforpatentductusarteriosusJ.AnnPharmacother201549(2):241-246.何为药物干预的最佳时机一直以来都是争议的焦点，有症状前治疗(早期治疗)和症状后治疗(预期治疗)两种做法。症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征(如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动)和(或)临床表现(如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖)时，才开始药物干预。其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗是指一般在生后3天超声检查后，对较大的导管在出现明显体
16、征和临床症状前即予以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。一般而言，生后药物使用越早，导管关闭的成功率越高。但2012年发表的一项RCT研究13，结果发现早期治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后3d，而预期治疗组为生后11d，预期治疗组49%患儿既不需布洛芬治疗，也无需手术结扎13SosenkoIRFajardoMFClaureNetal.Timingofpatentductusarteriosustreatmentandrespiratoryoutcomeinprematureinfants:adouble-blindrandomizedcontrolledtrialJ.JPediatr2012160(6):929-935.两组在主要转归方面：生后28d内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、或级IVH、败血症及早产儿视网膜病变(ROP)两组均无明显差异。该研
