受体药理学解读

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1、 受体药理学概论 第一节 受体的基本概念及特性 一、受体的基本概念 受体是什么？ 是指能与药物发生特异性结合并产生效应的特 殊生物大分子被称为受体（receptor）。 为什么要研究受体？ 是药物作用的最主要的靶点 因此，研究药物的作用机理，就首先应该对受体 有所认识。 受体研究的历史回顾 受体原本只是一个假想的概念， 1933年英国 、药理学家Clark提出了受体占领学说。 尽管受体的概念已形成近百年了，但直到 上世纪80年代，通过线衍射、受体的分离 纯化技术、分子克隆技术以及受体结合实验 研究，受体才成为公认的客观存在的实体。 受体与 结合位点（binding site） 受体和结合位点是

2、两个不同的概念，受体可以被 分离纯化，但不能分离纯化结合位点，这与酶可 以分离纯化而酶的活性中心不能分离纯化的道理 是一致的。 激动剂（agonist）与受体结合后能产生生物效 应的配体； 配体（ligand）指对受体具有选择性结合能力的 生物活性物质。 拮抗剂（antagonist）与受体结合，但不产生相 应的生物效应，且可拮抗激动剂作用的配体； 部分激动剂（partial agonist）既有激动作用， 又有拮抗作用的配体。 换能 放大 激 素 药 物 受体效应器 离子或分子 的传输，酶 的激活或失 活，激素或 递质的释放 生 物 效 应 二、受体的主要特性 1特异性（specificit

3、y） 配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低 来表示。一般来说，特异性越高，则亲和力也越 高，反之亦然。 有的配体具有光学异构体，它们与受体的结合 也具有立体特异性（stereospecifity）。 。 2饱和性（saturability） 每个细胞或每一定量组织内受体的数目是 一定的。因此配体与受体结合的剂量反应 曲线应具有可饱和性。 3可逆性（reversibility） 配体与受体的结合应是可逆的，这样才能保 证内源性生物活性物质或药物持续发挥作用。 配体与受体复合物不仅可以解离，而且解离释 出的配体不因其与受体的结合与释放而被代谢 或改变，而应是配体原形本身。 受体这一特性与酶和底

4、物相互作用的结果不 同，酶与底物相互作用后的产物是代谢产物 ，反应式如下： 酶与底物的反应 E（酶）+ S（底物）= ES= ES（过渡态）E + 产物 配体与受体的反应 R（受体）+ L（配体）= RL R + L + 生化或药理反应 4高亲和力（high affinity） 受体与其特异性配体的亲和力应相当于 内源性配体的生理浓度，放射配体受体结合 实验测出的配体的解离常数KD值一般在 nmolL-1水平。 第二节 配体与受体作用的若干学说 一、受体占领学说（occupation theory） 1受体占领学说的要义 1933年Clark从定量角度首次提出了受体占领学说。此学说 的要义为：

5、药物必须占领受体才能发挥效应，药物效应与药物占 领受体的数量成正比，其数学表达式为： 式中R代表受体，D代表药物，RD代表药物受体复合物，E代表 药理效应，K1和K2分别为结合和解离速率常数。 左式反映了药物与受体结合率的关系。式中D为药物浓度， KD为平衡时的解离常数，RT为受体总浓度。 由于只有RD才发挥效应，故药物效应的相对强弱与RD相 对结合量成比例，右式中E为药理效应，Emax代表最大效应。不难 发现，右式与酶催化反应的 Michaelis-Menten方程式相同。 按上式，当药量D=KD时，则E=0.5 Emax，此时药理效应为最大效应 的一半，故KD又可称为“半效浓度（EC50）

6、”。作用强度与KD值相关，KD值 越大则效应相对越低。当药物浓度充分大时，其效应趋近于Emax。若以药 物的效应E对应于其相应药物浓度D作图，可以得到图a的图型，而以E对 应于相应药物的对数剂量作图则呈典型的S形量效关系曲线。 根据受体占领学说推导的药物剂量-反应曲线 1954年Ariens发现有些低效的激动剂虽有很高浓度，但 其最大效应（Em）始终低于高效的生理激动剂的最大效应（ Emax）。为此Ariens修改了Clark的学说，提出了内在活性 （intrinsic activity）的概念。所谓内在活性是指某化合物 （药物）的最大效应与同系化合物中最大效应之比，以表 示内在活性，则=Em

7、/Emax，引入上式则为 上式值恒定在01之间。如果=1，则该药物为完全激动剂 （full agonist）；当=0时，该药是完全拮抗剂；01时， 这种药物则为部分激动剂。归结Ariens修改后的受体占领学说 为：药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物与 受体之间的亲和力和药物的内在活性。 完全激动剂和部分激动剂的量效曲线的比较 1956年Stephenson发现受体不一定要 全部结合才产生最大效应。他将产生最 大效应时仍未与药物结合的受体称为空 闲受体或“储备受体”。，同时指出，可 能存在一种能与药物结合但不显现效应 的“缄默受体”（silent receptor）。 二、受体作用

8、的其它学说 （一）速率学说（rate theory） 1961年，Paton根据一些实验结果提 出了药物作用的受体速率学说。 （二）诱导契合学说（induced fit theory） Koshland对酶与底物、半抗原与抗体、药物与 受体间的相互作用提出了诱导契合学说。 他认为药物与受体蛋白结合时，可诱使受体蛋白的 空间构象发生可逆改变，这种变构作用可产生生物效 应。此学说从分子水平较好的解释了配体与受体结合 的实际过程。 Karlin和Changeux1967年提出受体的二态学说（two state theory），但近年已证明变构形态不止两种，所以 将此学说总称为变构学说。 变构学说认为

9、受体存在活性状态（R*）和非活性状态 （R），两者均可与药物结合，并且活性R*和非活性R之 间可以互相转化。激动剂主要与R*结合，以一定函数关系 引起效应，并促进R向R*转化；拮抗剂则主要与R结合， 并促进R*向R转化；部分激动剂与R*及R均可结合。其关 系式为： 变构学说考虑到了药物与受体的占位结合以及药物与 受体间相互作用导致的受体活性改变，更接近于实际的 药物与受体反应状况，近年来借助电子计算机技术已可 分析其间关系。 第三节 受体的分类 药理学分类传统的分类是根据受体占领学说，以 药物的药理效应和配体受体结合实验结果为依据。 优点： （1）能够较好地解释药物的作用及其机理； （2）定量

10、测定激动剂效能； （3）预测机体对药物的反应。 缺点： （1）对各种受体结构方面的共性和特殊性认识不足 ； （2）不能很好的进行受体的结构与功能的研究。 分子生物学分类：可以将众多的受体按其结 构与功能分成几个基本类型，很好的进行受 体的结构与功能的研究。 在本节里，我们将首先按受体在细胞中的定位，将 受体分为膜受体和细胞内受体两大类，然后根据受 体的结构、信号转导和效应性质将受体及其亚型作 较细致的分类。 一、细胞内受体 细胞内受体包括类固醇类激素、甲状腺激素、 维生素D3和维甲酸等受体。 特点：胞内受体的信号物质都是脂溶性物质，因此 能直接穿过细胞膜的磷脂双分子层，进而与胞核内 的受体结合

11、，诱导其发生变构，识别靶基因，调节 基因表达，调控细胞的生长、发育和分化。 细胞内受体的结构特点 目前已有数种类固醇激素受体基因被克隆， 并据此推断出受体蛋白的一级结构。所有的类固 醇激素受体都属于一个有共同结构和功能特点的 大家族。 典型的类固醇激素受体可划分为5个区域，分别为A/B， C，D，E和F区。 A/B（N端区）为基因转录调控区-此区的肽链长度及结 构变异很大 C区为DNA结合区域（简称DBD）-受体与特异性的 DNA序列（激素效应元件，简称HRE）结合 DBD的核心由66个氨基酸残基组成的高度保守区环绕2 个锌指结构（CI和C）组成 P盒，识别专一的DNA序列，即HRE D盒，在

12、受体二聚化时作为2个受体分子之间的作用位点 。 D区是连接区-D区和C区的C末端有核定位信号，还存 在与受体抑制物蛋白结合的区域。 F区（C末端）和E区（配体结合区，简称LBD）-形成 特定的构象与特定的类固醇激素结合，决定了受体的特 异性。 类固醇激素受体的E区还可与多种热休克蛋白如Hsp 90 结合。 LBD起着分子开关作用，当它与配体结合后，将触发受 体从静止状态转变为活性状态。 细胞内受体与基因转录的关系 多数类固醇激素受体未与相应配体结合前位于核内 ，它们与热休克蛋白（Hsp 90或Hsp 56）结合处 于失活状态。 类固醇激素受体与相应配体结合后，受体即与Hsp 解离而转为活性状态

13、，形成同源二聚体，与HRE 的回文序列紧密结合而调控基因的转录。 HRE是DNA与类固醇激素受体的结合位点，它 位于受调控基因的上游，与受体结合后，起转 录增强子或启动子作用。HRE在一个基因中常 常是多拷贝的，通常一个基因上具有若干个不 同的HRE，这样，多种不同激素就可能对同一 基因的表达过程同时发挥调控作用。 值得注意的是，类固醇激素受体不仅能刺激 基因的转录活性，也能抑制某些基因的转录 活性。 二、膜受体 膜受体又称表面受体，不同膜受体在各种 不同的组织细胞上分布是不均衡的。 根据膜受体的结构和功能，膜受体可以分 为以下几类： （一）离子通道型受体 此类受体主要存在于神经突触后膜和肌膜

14、上，可 直接操纵离子通道的开和关。当受体与相应配体结合 后，导致离子通道开放，促进离子跨膜流动，产生去 极化或超极化，故这类受体又称之为直接配体门控通 道型受体。 属于此类受体的主要有N型乙酰胆碱受体（nAChR） 、 -氨基丁酸受体（GABAR）、甘氨酸受体、谷氨酸 受体等。 nAChR是此类受体中研究得较为清楚的一 种。它是神经突触后膜上的一种整合蛋白，负 染法电镜观察，它呈环形颗粒状，外形不对称 ，似一朵玫瑰花瓣，其直径约80-90A，中心有 一个浓染区，直径6-7A。即为受体的离子通道 区。nAChR单体是由4种亚基组成的5聚体（ 2）的钠离子通道，各亚基分子都在5.5KD左 右。 各

15、个亚基共同跨膜结构模型为：一条较长的亲水性N-末端结构区域位于突 触间隙，是乙酰胆碱的结合部位；疏水性肽段组成5个-螺旋状的跨膜区， 构成离子通道；较短的亲水性C末端结构区位于胞内侧。Ach结合部位在两 个亚基上，此亚基位于膜外侧具有糖基化位点。当Ach与其受体结合后， 钠离子通道开放，导致胞外钠离子内流，细胞膜去极化，产生肌肉收缩等 生物效应。 根据通道对离子的选择性，我们可以将离子通道型 受体区分为具有内在阳离子通道的受体和阴离子通 道受体两类前者如nAChR，谷氨酸受体，后者如 GABAR和甘氨酸受体等。两类离子通道的形成可能 与各亚基靠近通道出口处的氨基酸组成有关。一般 来讲，阳离子通道该处的氨基酸多带有负电荷而阴 离子通道则多带有正电荷。 （二）G蛋白偶联受体 G蛋白偶联受体是受体中最为重要的一个 受体大家族。这类受体种类很多，目前已发 现至少有160多种，且遍布于机体的各个组 织器官。 这类受体具有较高的同源性。 结构特点： （1）都是由一条约400-600个氨基酸肽链组成； （2）形成7个螺旋的跨膜结构，每个疏水的跨膜区段由 20-25个氨基酸组成，各区段由胞内外亲水性氨基酸组成 的环状结构相连。 （3）N末端位于细胞外，由不到49个氨基