中药药剂学第八章液体药剂.

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1、 * 第一节 概述 一、液体药剂的含义与特点 1.概念：药物分散于适宜介质制成液体型制剂（内、外用） 2.特点：吸收快 作用迅速 浓度可控 易分剂量 便于服用 稳定性差 运输不便 3.质量要求（应具有一定的防腐力、稳定性好） 均相（单一的溶剂)应澄明；非均相应粒子均匀；口服应口感 良好；外用应无 刺激、过敏等。 二、液体药剂的分类 （一）按分散系统分类 溶液（低、高分子）30%) DMSODMSO（二 甲基亚砜） 万能溶剂，现少用，促渗作用万能溶剂，现少用，促渗作用 半极性半极性乙醇乙醇促渗、防腐促渗、防腐(20%(20%）、与水混合体积缩小，易挥发）、与水混合体积缩小，易挥发 1,2-PG1

2、,2-PG（1,21,2 丙二醇）丙二醇） 促渗、稳定、增加溶解度等；内服或肌注促渗、稳定、增加溶解度等；内服或肌注 PEGPEG（聚乙 二醇） 良溶剂、易水解药物、保湿良溶剂、易水解药物、保湿 非极性非极性脂肪油脂肪油多外用、易酸败、与碱性药物发生皂化反应多外用、易酸败、与碱性药物发生皂化反应 液体石蜡（液体石蜡（ 轻、重质）轻、重质） 非极性药物溶剂、口服不吸收、润肠通便；非极性药物溶剂、口服不吸收、润肠通便； 口服或外用口服或外用 醋酸乙酯醋酸乙酯油溶性药物溶剂；搽剂的促渗剂油溶性药物溶剂；搽剂的促渗剂 对于半极性药物，既有极性又有非极性部分，如水杨 酸、甲酚、脂肪酸等，其分子中非极性部

3、分(如苯环) 插入胶团的油滴(非极性中心区)中，极性部分(如酚羟 基、羟基)则伸人到表面活性剂的亲水基之间而被增 溶 在化学中，极性指一根共价键或一个共价分子中电荷 分布的不均匀性。如果电荷分布得不均匀，则称该键 或分子为极性；如果均匀，则称为非极性。物质的一 些物理性质（如溶解性、熔沸点等）与分子的极性相 关。 第二节 表面活性剂 常用的 表面活性剂 表面活性剂 在药剂中的 应用 含义、 组成、特点 表面活性剂的 基本性质 表面活性剂 含义、组成、特点 表面活性剂：能显著降 低两相间表面张力的物 质 组成特点：大多都长链 有机化合物，分子结构 同时含有亲水基团和疏 水基团。 结构特点：低浓度

4、时可 被吸附在溶液表面 物体相之间交界面称为 界面（液固与气相叫表 面） 接触面之间会产生表（ 界）面张力。 亲水基团易溶于水或易 被水湿润。 疏水基团具有亲油性 表面活性剂在溶液表面 层的浓度大大高于溶液 中的浓度 常用表面活性剂 阴离子型 表面活性剂 非离子型 表面活性剂 两性离子型 表面活性剂 阳离子型 表面活性剂 常用表面活性剂 阴离子型 表面活性剂 阴离子型 表面活性剂 磺酸化物 硫酸化物肥皂类 十二烷基 苯磺酸钠 阿洛索-18 月桂醇硫酸钠 硬脂醇硫酸钠 碱金属皂 有机胺皂 肥皂类 高级脂肪酸盐 通式:（RCOO）n-Mn+ 脂肪酸烃链在C11-C13 之间 具有良好的乳化能力 ，

5、但易被酸所破坏 有一定的刺激性，一 般只用于皮肤用的药剂 碱金 属皂 有机胺皂 硫酸化物 硫酸化油和高级脂肪 醇酸酯类 通式:R*O*SO-3Mn+ 脂肪烃链R在C13-C18 之间 乳化性较强，较肥皂 类稳定，主要用于外用 软膏的乳化剂 磺酸化物 脂肪族磺酸化物、烷 基芳基磺酸化物、烷基 萘磺酸化物等 通式：R*SO3-*M+ 均为目前广泛应用的 洗涤剂 阳离子型 表面活性剂 表面活性作用：阳离子部分 水溶性大、酸性溶液稳定、还具有很强的杀 菌作用 氯苄烷铵、溴苄烷铵 氯化十六烷基吡啶 氯苄烷铵、溴苄烷铵 杀菌、渗透、清洁 、乳化 穿透性强、毒性较 低 主要用作杀菌防腐 剂。 氯化十六烷基吡

6、啶 消毒用0.1%水溶液 0.5%或0.1%乙醇溶 液用作凝胶、栓剂 等的防腐剂 两性离子型 表面活性剂 卵磷脂 天然两性离子型表 面活性剂 磷酸型阴离子和季 铵盐型阳离子部分 不溶于水 油脂的乳化作用很 强，可以制成油滴 很小且不易破坏的 乳剂 制备注射用乳剂的 主要附加剂 非离子型 表面活性剂 脂肪酸山梨坦 类 聚山梨酯类 聚氧乙烯 脂肪酸类 聚氧乙烯脂 肪醇醚类 聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物 脂肪酸山梨坦类 脱水山梨醇脂肪酸 酯类 亲油性较强，为油 溶性 一般用作W/O型乳 剂的乳化剂或O/W 型乳剂的辅助乳化 剂 聚山梨酯类 亲水性强，是水溶 性表面活性剂 广泛用作增溶剂或 O/W型乳化

7、剂 聚氧乙烯 脂肪酸类 乳化能力强，O/W 型乳化剂。 聚氧乙烯脂 肪醇醚类 聚乙二醇与脂肪醇 缩合 乳化剂或增溶剂 通式 R*O(CH2OCH2)nH 聚氧乙烯聚氧乙烯- -聚氧丙烯聚氧丙烯 共聚物共聚物 对皮肤无刺激性和 过敏性，对粘膜刺 激极小，毒性也比 其他非离子型表面 活性剂小 静脉注射用乳化剂 三 表面活性剂的基本特性 （一）临界胶束浓度 胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断 增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部 分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的 粒子，称为胶束。 临界胶束浓度（critical micell concentration,

8、 CMC）：表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC 的大小与物质的结构、组成有关。 tCMC的测定 1.表面张力法：以表面张力对浓度 的对数作图，曲线的转折点即为 CMC值。适合于离子表面活性剂 和非离子型表面活性剂。 2.电导法：以表面活性剂溶液的摩 尔电导率对浓度或浓度的平方根 作图，曲线的转折点即CMC值。 适合于离子表面活性剂。 3.染料法：表面活性剂溶液增溶染 料前后吸收光谱的变化。 4.光散射法：胶束形成与散射光强 度成正比。 庚基乙二醇十二烷基醚的表面 张力与浓度的关系 十二烷基磺酸水溶液的 电导率与浓度的关系 （二）亲水亲油平衡值 定义：HLB(hydrophile- li

9、pophile balance)系 表面活性剂中亲水和亲 油基团对油或水的综合 亲合力，是用来表示表 面活性剂的亲水亲油性 强弱的数值。 HLB值范围： HLB 040，其中非离 子表面活性剂HLB 020 ，即石蜡为0，聚氧乙烯 为20。 HLB值计算： (1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂： HLB (2)大多数多元醇脂肪酸酯： HLB20（1S/A） S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。 (3)混合的非离子表面活性剂： HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (4)官能团HLB计算法： HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB

10、值能用算式计算，须 用实验方法加以验证。 Krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度 随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高， 该温度称为Krafft点。 n 起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性 剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称 为浊点或昙点（cloud point）。 （三）Krafft点和昙点 （四）表面活性剂的毒性 一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是 阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两 性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。非 离子表面活性剂口服一般认为无毒性。 表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。阴离 子及阳离子表面活性剂不仅毒性较大，

11、而且还有较强 的溶血作用。医学教育网搜集整理非离子表面活性 剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙烯基非离子 表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，目前吐温 类表面活性剂仍只用于某些肌内注射液中。 1.增溶剂 药物在水中因加入表面活性剂而溶解度增加的现 象，称为增溶。 起增溶作用的表面活性剂称增溶剂。被增溶的 物质称为增溶质。 表面活性剂能够增溶 ，一般认为是由于表面活 性剂在水中形成胶束的结 果。 四、表面活性剂在药剂中的应用 增溶的原理 当表面活性水溶液达到临界胶束浓度后，表面活性 剂分子的疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成 胶束。被增溶的物质，以不同方式与胶束结合 增溶的作用 可以使被增溶

12、物的化学势降低，使整个体系趋向稳 定 影响增溶的因素 增溶剂的性质 药物的性质 加入顺序 （一）乳化剂 在两种不相混溶的液体体系中，由于第三种 物质的加入，使其中一种液体以小液滴的形式均 匀分散在另一种液体中的过程称为乳化。 能起润湿作用的表面活性剂叫润湿剂。润湿剂最适HLB 值通常为79。 常用的润湿剂有聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚 氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、伯洛沙姆。 38 （二）润湿剂 起泡剂指可产生泡沫 的表面活性剂，一般 具有较强的亲水性和较 高HLB值，在溶液中可 降低溶液的表面张力 而使泡沫稳定。 （三）起泡剂和消泡剂 在产生稳定泡沫的情 况下，加入一些HLB 值为13的亲油

13、性较 强的表面活性剂，其 可使泡沫破坏，这种 表面活性剂称消泡剂。 （四）杀菌剂 大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂 都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类 似作用，如甲酚皂，甲酚磺酸钠等。 （五）去污剂 去污剂或洗涤剂是指用于除去污垢的表面活 性剂，HLB值一般为1316。常用的有油酸钠和 其他脂肪酸的钠皂、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷 基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。 第三节、溶解度与增加药物溶解度的方法 什么是溶解度？ 指在一定温度（气体在一定压力 下），一定量溶剂中溶解药物的 最大量 中国药典2010版二部标准凡例中关于溶解度 的规定: 极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1

14、ml中溶解； 易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解 溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解 ； 略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解 ； 微溶系指溶质1g(ml)能在溶100不到1000ml中溶解; 极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中 溶解； 几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完 全溶解。 影响溶解度的因素 温度 溶剂药物性质 粒子大小 溶解度与温度的关系如下： InX=Hf/R（1/Tf - 1/T） Hf0时为吸热，溶解度随温度增加而升高， Hf0时溶解度为温度升高而降低。 大部分固

15、体溶解度随温 度的上升 而上升,如氯化氨,硝酸 钾 少部分固体溶解度随温 度的上升而下降,如含结 晶水的氢氧化钙,醋酸钙 少部分固体溶解度随温 度的上升而基 本不变,如氯化钠 气体溶解度随温度的上 升而下降,随压强增大而 增大 溶剂 溶剂；药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子 间相互作用的结果。 药物分子间的作用力小于药物与溶剂分子间的作用力 ，则药物溶解度大；反之则溶解度小。 药物的性质 不同的药物在同一溶剂中具有不同的溶解度。 原因： 1、极性的差异 2、晶型和晶格引力的大小有关。 结晶型 晶型 无定形 粒子大小 一般情况下，溶解度与药物粒子大小无关，但当药物 粒径处于微分状态时，药物溶解度随粒径减小而增加 。 InS2/S1=2 M/RT（1/r2 - 1/r1） 当药物处于微粉状态时，若r2r1 r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1 可减小粒径来增大难溶性