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1、抗菌药物的PK/PD参数对 合理设计给药方案的意义 温桂兰 南昌大学第一附属医院呼吸科 Pharmacokinetics oDefinition PK是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在 不同生理、病理状态下对 这一动力过程 的影响 抗菌素菌药物治疗的目的 o清除特定感染部位的致病菌 o药代动力学是决定药物在感染部位是否可 达到有效浓度的重要因素 The pharmacokinetics of antibiotics oAbsorption oDistribution oMetabolism or biotransformation oExcretion Absorp
2、tion oDefinition 是药物在体外或给药部位进入 血液循环的过程 oPK参数：Ka、T1/2a、F、Tmax、Cmax Distribution oDefinition 药物从给药部位吸收入血再由 血液循环运送到机体各组织、间质液或组 织液中 o与分布有关的PK参数：apparent volume of distribution,Vd o影响Vd的因素：药物脂溶性、蛋白结合率 Apparent Volume of distribution o脂溶性愈低、蛋白结合率愈高，则易保留 于血将，Vd相对较小：Penicillin， cepholosprin o脂溶性愈高、蛋白结合率愈低，V
3、d较大， 体内分布广泛：fluoquilonones、 macrolides Metabolism or biotransformation o第一步：可通过氧化、还原、或水解使多 数药物灭活，少数反而活化 o第二步：与体内物质结合，使药物活性降 低，极性增高，有利于排出体外 肝药酶 o肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药 物转化的主要酶 o肝药酶易受药物的诱导或抑制 oMany macrolides、fluoquilonones对肝 药酶有抑制作用 Excretion o大部分的抗菌药物经肾脏排泄。主要经肾排泄的 药物：majority of penicillins、cepholospr
4、ins, aminoglycosides,fluoquilonones,sul- o肾功能减退时 清除半衰期T1/2延长 o胆汁排泄 主要或部分经胆汁排泄： Macrolides,lincomycins,rifumycin,cfopirazone,c eftrixone oAminoglycosides,ampicillin,piperacillin等在胆汁 可达到一定浓度 与药物排泄有关的PK参数 o血将清除半衰期T1/2e和消除速率常数Ke o药物清除率（clearance,CL):是肾肝等药 物清除的总和 T1/2 and ke o一级消除动力学：血中药物清除速率与药物浓度 成正比，T1
5、/2是恒定的，T1/20.693 /ke,经5个 半衰退期体内药物基本消除干净。如每隔半衰期 给药1次，则经5个半衰期后血药浓度可达稳态 o零级消除动力学：药物是按恒定消除速率消除， 与血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降而缩短， 不是固定数值。T1/2 0.5co/ko pharmacodynamics oMIC oMBC oMIC/MBC 用于比较不同药物的药效强度。当 MIC/MBC 比较接近时，说明该药可能为杀菌剂 o累计抑菌百分率量效曲线：可用二比较不同抗 菌药物效价强度 o杀菌曲线抗菌药物药效动力曲线，以药物作用 时间为横座标，以细菌计数为纵座标描记的时效 曲线 Post anti
6、biotic effect oDefinition 细菌与抗菌药物接触后，当药物清除 后，细菌仍然受到持续抑制的效应 oPAE产生的机理：药物清除后，药物在细菌的耙 位仍长时间结合，致使细菌非致死性损伤，恢复 再生长时间延迟所致 oPAE的影响因素：细菌的种类和接种量，抗菌药 物种类、浓度、细菌与药物的接触时间、联合用 药等 Mutant prevention concentration o药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐 药突变株增殖发生率小 o实验表明MPC通常高于MIC4-8倍 o应用MPC值，能预测在达到根除感染目的 同时，兼顾防止耐药性的产生 MPC o当治疗药物浓度高于MPC，
7、不仅可以治疗 成功，而且不会出现耐药突变 o当小于MIC时自然不能达到预期的治疗目 成功，但也不会选择耐药株 o当在突变窗内时既是临床治疗成功，但也 将可能出现耐药突变 o莫西沙星、加替沙星的MPC值低，防细菌 突变能力强 抗菌素菌药物PK/PD综合参数 oAUIC oCmax/MIC oPAE oT over MIC 抗菌药物PK/PD分类 o浓度依赖性：抗生素杀菌作用和临床效果 与药物浓度相关 o时间依赖性：抗生素杀菌作用随作用时间 增加而增加 o与时间有关，但半衰期或PAE较长 浓度依赖性抗生素 oAmino-,fluoquilo-,macrolides,两性霉素等 o杀菌作用取决于峰浓
8、度而与作用时间关系不密切 o可以通过提高Cmax来提高临床疗效 o评价参数：AUC24/MIC Cmax/MIC oAUIC: G-杆菌 AUIC应大于125，G+球菌应大于 30 oCmax/MIC 8-10临床才能达到较高有效率 时间依赖性抗生素 oMajority of -lactoms,lincomycin o抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关， 而与峰浓度关系较小 o主要评价指标：TMIC 与时间有关，但半衰期或PAE 较长抗生素 o阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉希类、糖肽 类、唑类抗真菌药 o主要评价指标：AUIC、T1/2、PAE PK/PD对不同类抗菌药物给 药方案的指导意义 Am
9、onoglycosides o浓度依赖性，其Cmax/MIC与临床疗效呈 正相关 oPAE o日剂量单次给药 o注意Cmax不得超过最低毒性剂量 Fluoquilonones o浓度依赖性 o具有较长的PAE o评价参数：Cmax/MIC,AUIC o对G-杆菌AUIC应在100以上，对G+球菌 应在30以上 oCmax/MIC达8-10 o给药间隔可参考Cmax/MIC、AUIC、T1/2 、PAE。多数日剂量1-2次给药 影响喹诺酮类疗效的主要因素 o浓度依赖性抗生素，浓度愈高，病原菌清 除愈快 o最好的药效评价参数AUIC和Cmax/MIC o良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预
10、测 临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药 性产生 PK/PD与quilonones耐药 o不同的作用机制使quilonones与penic-s、 cepho-s、及macroli-s药物之间无交叉耐 药 o以往的耐药可能与低AUIC有关 o为取得良好的细菌清余率及防止耐药性产 生，建议AUIC范围60-100 oNew fluoquilonones eg moxifloxacin AUIC值高于192 -lactoms oPenic-s、cepo-s 、aztreonam等时间依赖性抗菌药物 oTMIC是评价该类药物的重在参数 o要达到最大抗菌作用，应使TMIC时间为给药间隔的 40%-50%
11、以上 oT1/2为1-2h的-lactoms：aztreo-、cefzo-、 ceftazi-、 cefotaxime等，每日2-3次给药 oT1/2为30-60min 的其他cepholo-s、和大部分penici-s 需每日多次给药 oCarbapenems对繁殖期和静止期的细菌有强大杀菌活 性，又有较长的PAE，每日2-3次 Macrolides o属于时间依赖性药物，但有较长的PAE oTMIC、T1/2、PAE是评价该类药物疗 效的重要参数 o某些macro-T1/2较长，可考虑特殊给药 方案。阿奇T1/2为24h,组织T1/2可达 72h，连续3天给药，停药7天仍可使组织 中保持有效浓度。 结论 o抗菌药物的PK/PD是决定抗菌药物人体致 病菌三要素相互关系的重要依据 o根据抗菌药物各自的PK/PD参数，合理设 计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临 床疗效，降低不良反应 o提高患者的依从性、减轻患者的医疗负担 o谢谢!
