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1、药理学第12-20章 广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College 张根水张根水 第12章 CNS药理学概论 v ACh功能与觉醒、学习、记忆和运动 调节有关，治疗老年性痴呆与帕金森病 药物影响其功能。 v 氨基酸：脑内抑制性神经递质，如 GABA。 v 弱酸性氨基酸：脑内兴奋性神经递质 ，如NMDA。 v DA受体：与帕金森病及精神分裂症有 关。 苯二氮苯二氮卓卓类类 巴比妥类巴比妥类 其它类其它类 第15章 镇静催眠药 v镇静催眠药sedatives-hyponotics：抑 制CNS，缓解过度兴奋，引起
2、近似生理 睡眠的药物。 v睡眠： REMS-NREMS（1,2,3,4期； 3,4为SWS） 苯二氮卓类 Benzodiazepines v Benzodiazepines多为1,4苯并二氮 卓的衍生物。 v不同衍生物 作用各有侧重 。 苯二氮卓类 Benzodiazepines v 长效类： 地西泮(diazepam, t1/2:3060h) 氟西泮(flurazepam, t1/2:50100h) v 中效类： 氯氮卓(chlordiazepoxide, t1/2:515h) 奥沙西泮(oxazepam, t1/2:510h) v 短效类： 三唑仑(triazolam, t1/2:24h)
3、 药理作用临床应用 抗焦虑虑焦虑虑症、麻醉前给药给药 镇镇静催眠 失眠症 抗惊厥、抗癫痫癫痫 惊厥、癫痫癫痫 中枢性肌肉松驰驰 中枢性肌强直 苯二氮苯二氮卓卓类类 BenzodiazepinesBenzodiazepines 苯二氮卓类 Benzodiazepines v作用部位：CNS内-氨基丁酸（ GABA）能神经末稍的突触部位苯二氮 卓受体。该受体分布以皮质边缘系统 和中脑脑干和脊髓。 v作用机制：促进GABA与GABAA受体 结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-内 流增加。 苯二氮卓类 Benzodiazepines Cl- GABAGABA BarbiturateBarbitur
4、ate BDBD SteroidSteroid PicrotoxinPicrotoxin 苯二氮卓类 Benzodiazepines 奥沙西泮奥沙西泮I I 去甲地去甲地 西泮西泮L L 氯氮氯氮 卓卓I I 去甲氯去甲氯 氮氮卓卓I I 地莫地莫 西泮西泮L L 地西泮地西泮L L 结合物结合物 肾排泄肾排泄 三唑仑三唑仑S S -羟代羟代 谢物谢物S S vv体内过程体内过程：口服吸收良好，肌注吸收慢：口服吸收良好，肌注吸收慢 不规则，快速显效应静注。不规则，快速显效应静注。 苯二氮卓类 Benzodiazepines v不良反应：头昏、嗜睡、乏力； 大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸 抑制但
5、安全范围大。久服依赖性和 成瘾。 v特异解毒药：氟马西尼flumazenil 镇静催眠药作用特点 镇 静 昏迷昏迷 麻醉麻醉 催眠催眠 Increasing doseIncreasing dose 巴比巴比 妥类妥类 苯二苯二 氮氮卓卓类类 巴比妥类 Barbiturates v Barbiturates为巴比土酸在C5位上进 取代的一组中枢抑制药。 v 作用机制：增强GABA介导的Cl-内流使 Cl-通导开放时间延长 v 临床应用：(1) 镇静催眠 (2)惊厥 、癫痫(3)麻醉。 附：主要兴奋延髓呼吸 中枢的药 v尼可刹米：直接兴奋呼吸中枢； 刺激颈动脉体化学感受器反射性兴奋呼 吸中枢。 v
6、二甲弗林：直接兴奋呼吸中枢 v山梗菜碱：刺激颈动脉体和主动脉体 化学感受器反射性兴奋呼吸中枢。主要 用于治疗新生儿窒息、 v美解眠：直接兴奋呼吸中枢，快、短 。 第16章 抗癫痫药抗惊厥药 抗癫痫药anti-epileptic drugs v 癫痫类型：各种原因引起的脑灰质的偶 然、突发、过度、快速和局限性的放电而 导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为 大发作、小发作、局限性发作及癫痫持续 状态等。 v 用药目的：在于减少或防止发作。需长 期服药。 v 药物机制：抑制病灶神经元过度放电； 遏制异常放电的扩散。 苯妥英钠 Phenytoin Sodium v 药理作用和机制：降低细胞膜对钠和 钙
7、离子的通透性，产生膜稳定作用。 v 临床应用：(1)癫 痫：大发作、部分性 发作的首选药物之一 ；(2)中枢疼痛综合征 ；(3)心律失常。 苯妥英钠 Phenytoin Sodium v 体内过程：口服吸收慢不规则；强碱 不肌注；可作静滴。 v 不良反应 剂量有关的神经系统反应、心 律失常。 慢性毒性反应：齿龈增生 造血系统反应：叶酸缺乏 低血 钙和佝偻病等。 过敏反应； 4.致畸反应； v 药物相互作用：肝药酶诱导剂。 卡马西平 carbamazepine 酰胺咪嗪 v 机制：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。 v 应用： (1)大发作、局限性发作的首选 药物之一； (2)精神运动性发作疗效较好 ，
8、 (3)中枢疼痛综合征； v 体内过程：口服吸收慢不规则。 v 不良反应：用药早期：头昏、眩晕、呕 吐、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑 制、肝损害、心血管虚脱等。 苯巴比妥 扑米酮 Phenobarbitol; Primidone v 苯巴比妥对除失神小发作以外的各种 癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效 优。 v 苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。 v 扑米酮类似于苯巴比妥。 乙琥胺 ethosuximide v 乙琥胺是防治癫痫失神小发作的首选 药。对其它癫痫无效。 v 常见副作用：眩晕 、呃逆等。偶有嗜酸 性白细胞增多症和粒 细胞缺乏症。严重可 发生再障。 丙戊酸钠 sodium valp
9、roate v 丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫 痫药，对各种癫痫都有一定疗效。 v 作用机制： (1)增强GABA作用（抑 制GABA的降解酶系）；(2)抑制电压敏 感性钠通道。 v 不良反应： 轻，主要为肝 损害；血液系 统损害。 苯二氮卓类 Benzodiazepines 地西泮diazepam 氯硝西泮clonazepam 硝西泮nitrazepam 氯巴占clobazam。 v iv地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药 (1mg/min)。 v 硝西泮：肌阵挛性 癫痫、不典型小发作、 婴儿痉挛。 v 氯硝西泮 氯巴占： 各型癫痫。 其它抗癫痫药 v 氟桂利嗪：强效钙拮抗剂，临床用于 各型癫
10、痫，不良反应有困倦和体重增加。 v 拉莫三嗪：苯三嗪类衍生物，作用与 苯妥英钠相似，阻滞电压依赖性钠通道。 临床用作成人部分发作的辅助治疗药。 v 托吡酯：用于部分癫痫发作，尤其是 难治性癫痫，作为辅助治疗药物。 抗惊厥药 v惊厥：指由各种原因引起CNS过 度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的 强烈收缩。 v常见：小儿高热、破伤风、癫痫 大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。 v常用药物：巴比妥类、水合氯醛、 安定、硫酸镁等 硫酸镁 v 药理作用：(1)口服MgSO4有泻下和利 胆作用; (2)注射MgSO4可产生中枢抑制 、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作 用。 v 骨骼肌松弛机制：钙镁对抗，抑制递 质释
11、放和骨骼肌收缩。 v 临床应用：惊厥；高血压危象 v 不良反应：过量引起呼吸抑制，血压 剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查 ，解救：iv 钙剂。 MgSOMgSO 4 4 第17章 治疗中枢神经系 统退行性疾病药 vCNS慢性进行性退行性病：帕金森病 Parkinsons disease; 阿尔茨海默病 Alzheimers disease; 亨廷顿病 Huntington disease; 肌萎缩侧索硬化症 amyotrophic lateral sclerosis。 v可能机制：兴奋毒性excitotoxicity; 细 胞凋亡apoptosis; 氧化应激oxidative stress
12、。 抗帕金森病药 v发病机制：黑质多巴胺神经元病 变，黑质-纹状体通路多巴胺神经功 能减弱，胆碱能神经功能占优势。 v药物分为： 拟多巴胺药 抗胆碱药 多巴胺能神经通路 丘脑丘脑 第三脑室第三脑室 尾核尾核 侧脑室侧脑室 黑质黑质 苍白球苍白球 壳壳 黑质黑质纹状体多纹状体多 巴胺能神经通路巴胺能神经通路 纹纹 状状 体体 左旋多巴 L-dopa L-L-dopadopa L-L-TyrTyr DADANANA 脱羧酶脱羧酶 羟化羟化 酶酶 羟羟 化化 酶酶 左旋多巴 L-dopa v体内过程：口服吸收后只有1%左右的 左旋多巴能进入CNS。 v药理作用：左旋多巴在脑内脱羧为多 巴胺，补充纹状
13、体中多巴胺的不足。 v临床应用：震颤麻痹，作用特点：对 轻症和年青患者及肌肉僵直和运动困难 疗效较好，奏效较慢（2-3周显效），对 抗精神病药引起的帕金森氏综合征无效（ 阻断中枢多巴胺受体）。 左旋多巴 L-dopa v不良反应：多数由左旋多巴在外周转 变为多巴胺所致。胃肠道反应 心血 管反应-体位性低血压 不自主异常运 动 精神障碍。 v药物相互作用： 维生素B6增强左 旋多巴在外周的副作用；抗精神病药 及利血平可对抗左旋多巴的作用。 卡比多巴 carbidopa 卡比多巴是芳香族氨基酸脱羧酶的抑 制剂，不能通过血脑屏障，其作用是抑 制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L- dopa副作用和
14、增强疗效。单独应用基本 无药理作用。 苄丝肼benserazide与卡比多巴有同 样效应。 卡比多巴 carbidopa 肠道肠道血 血 脑脑 左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴+ +卡比多巴卡比多巴 胃肠代谢胃肠代谢外周组织外周组织 外周组织外周组织 胃肠代谢胃肠代谢 70%70%29%29% 1%1% 10%10% 50%50% 40%40% 脑脑 剂剂 量量 剂剂 量量 肠道肠道血血 司来吉兰 selegiline 外周产生不良反应外周产生不良反应 中枢产生疗效中枢产生疗效 L-L-dopadopa 口服口服 DADA DADAMAO-AMAO-A MAO-BMAO-B 选择性抑制剂选择性
15、抑制剂 作用作用 消失消失 作用作用 消失消失 溴隐亭 bromocriptine v为一种半合成的麦角生物碱，其 激动黑质-纹状体通路多巴胺受体。 vv此外还可作此外还可作 用垂体用垂体D D 2 2 受受 体，抑制催体，抑制催 乳素分泌。乳素分泌。 金刚烷胺 amantadine v 抗震颤麻痹机制：促进L-DOPA进入脑 循环，增加多巴胺合成、释放和减少多 巴胺再摄取；作用机制还可能与拮抗兴 奋性氨基酸受体（NMDA）有关。 v 药理作用：优于抗胆碱药，不及L- DOPA。 v 临床应用：震颤麻痹 预防病毒 感染。 胆碱受体阻断药 v 该类药物阻断中枢胆碱受体，减弱纹状 体Ach的作用，
16、疗效较L-dopa差。 v 适用：轻症患者；不能耐受或禁用 L-dopa者；与L-dopa合用；对抗精神 病药物引起的锥体外系反应有效。 v 常用药物：苯 海索 trihexyphenidyl抗 震颤疗效较好。 治疗阿尔茨海默病药 v 原发性老年性痴呆：与年龄相关，进 行性认知障碍和记忆力损害，与正常老 化有本质区别。 v 病理：脑组织萎缩，细胞外淀粉样蛋 白沉积和神经元缠结。 v 功能障碍基础：胆碱能神经传递障碍 和受体变性，神经元数减少。 v 治疗策略：增加中枢胆碱能神经功能 。 他克林 tacrine v 药理作用：第一代可逆性胆碱酯酶抑 制药，增加ACh含量，还可激动M、N受 体，促进ACh释放，间接增加NMDA、5 -HT。 v 临床应用：与卵磷酯合用治疗AD。 v 不良反应：肝毒性、胃肠道反应。 v 多奈哌齐：剂量小，毒性低，价格较 低。 v 占诺美林：M1受体选择性激动药。 第18章 抗精神失常药 v 精神失常是多种原因所致精神活动障 碍的一类疾病。 v 药物分类： 抗精神病
