《no--如何翻越仿制药研发的另一座大山有关物质部分》由会员分享，可在线阅读，更多相关《no--如何翻越仿制药研发的另一座大山有关物质部分（70页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！本人工作经历与行业成长史的融合1990年1998年本科（5年）+硕士研究生1998年至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年2002年强仿期”和“20022006仿制药疯狂期”十分了解行业现状在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途2003年8月2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握
2、了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）如口服固体制剂仿制药研发要求连续三批、每批10万片。批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线）片剂硬胶囊：多条溶出曲线释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度
3、脆碎度。注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等复溶溶解时间列举各剂型关键性评价指标(3)其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度文章），在国内率先提出“采用体外多
4、条溶出曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。二、2009年伊始，在国内知名药学网站丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的必读手册。三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了日本橙皮书近700个品种的溶出曲线数据库。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。负责撰写如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则和如何比较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则以及各品种具体测定
5、法。本人体会工作中一定要注重思考，带带着问题问题去学习习、有的放矢地去攻读读，多查查文献、多领领会，日积积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！思维维要开放、活跃跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。研发发人员员的思路与方向极为为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误错误、固有概念性错误错误、固有思维维的局限，导导致许许多人力、物力、财财力与时间时间的浪费费！法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满；英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，
6、花费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让他们移花接木地发大财而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？有这样一个段子从宏观讲述杂质对于临床的意义口服固体制剂仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。从宏观讲述杂质对于临床的意义注射剂不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵，详细讲述）世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双
7、刃剑”，即有七分优点、三分缺点，2012年本人看到媒体报道：挪威人埃玛格里森在中国日报撰文，讲述自己在中国的经历：我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。MyGod!部分媒体报道（详见所附资料）1、过度医疗探因：患者热衷输液医院搞创收（来自2014年01月09日17:29央视新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自21世纪经济报道2013-09-06）对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切：剂量剂量（mgkg或mgm2）给药方案疗程；总剂量其他基础特征，如肾功能
8、状态人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；伴随用药药物浓度（如提供了数据）（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关!）导致药物不良反应发生的因素摘自ICH通用技术文件M4E(R1)：疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究报告）开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。同时，公布了用药十大原则，其中第二条为：用药要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则。2013年12月10日，国家卫生和计划生育委员
9、会在举行的例行新闻发布会上说到：(1)想必还是相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，以为杂质是高科技！以为“强破坏试验”是高科技！本人臆断产生以上现象的原因(2)未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：药化药分工业药剂学药分生物药剂学药理药物代谢对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点）。仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象的原因(3)因20062007年间注射剂药害事件，不知从何时开始被认为是杂质所为，从此拉开了对杂质深入研究的大幕！本人臆断产生以上现象的原因已基本呈现“剑走偏
10、锋、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（便于2013年12月15日在丁香园-分析技术版开办了“杂质研究专栏”）遗憾的是：目前国内杂质研究现状我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工作感悟令人欣慰的是2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标
11、准的提高与临床用药的有机结合。标准的制修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。更令人欣慰的现象（详见所附资料）1、2014年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中率先取消了普通门诊输液，剑指过度输液现象。2、2014年8月，安徽省卫计委下发了关于加强医疗机构静脉输液管理的通知文件。指出：充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一
12、步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传。3、为大医院取消门诊输液叫好！（中国医药报2014年7月25日报道）发达国家向非发达国家“发射的三枚烟雾弹”一枚是有关物质：目的为引入歧途。另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！潜在杂质基因毒性杂质：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！本行业的“四高性”（高利润、高附加值、高科技、高端制造业）决定了：全世界都公开的就一定不是高
13、科技，看不着的才是高科技。所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载的检测法要么是“烟雾弹（有关物质）”、要么就是“韬光养晦、瞒天过海（溶出度试验）”（详细讲述，并列举品种案例）因此，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖析与解读其关键指标，如此才能科学合理地指导自我仿制药的研发与品质评价。(1)针对共有降解杂质：仿制制剂降解速度不大于原研制剂；由此，效期才能不短于原研制剂。(2)针对共有的不增加杂质：当原研制剂中的该杂质含量大于制剂鉴定限时，仿制制剂含量不大于原研制剂即可；当原研制剂中的该杂质含量小于制剂鉴定限时，仿制制剂可大于原研制剂，但必须仍小于
14、制剂鉴定限。(3)针对仿制品中特有杂质：不过制剂鉴定限即可。对仿制药的杂质要求要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能使研发工作事半功倍、一针见血。即：质量标准中制订有关物质检查项的原则阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形当原料药0天制剂至效期，两个环节有关物质皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解杂质。详细讲述应用至复方制剂的研究与标准制订。但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。杂质谱研究思路采用逆向工程法：1、原研制剂杂质谱（这是起点）2、仿制原料药杂质谱3、仿制制剂杂质谱。切记与原研原料药杂质谱无关！所以，绝无必要研究国外药
15、典原料药项下的所有杂质。六类仿制药的研发“解读”既有质量标准(1)查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量标准，原料药质量标准仅是参考）(2)进口质量标准杂质现今皆为代号；不要想获得杂质对照品、且无需获得。(3)根据剖析结果购买杂质对照品。绝非将国外药典中的所有杂质对照品皆购买来，此乃“劳民伤财”之举!(4)也绝非将自我仿制品中的杂质都做到0.1%以下，此乃“自断后路”!色谱条件的建立(1)用既有质量标准中罗列的所有已知杂质来验证既有质量标准色谱条件的系统适用性（毫无必要！可采用）直接沿用既有质量标准色谱条件对既有质量标准的色谱条件进行微调，通常是减少流动相中有机相比例或延长梯度洗脱时
16、间，使所有色谱峰保留时间延长。（微调办法详见后）仅采用质量标准中与主成分最难分离的那12个杂质验证分离度，杂质峰间无需强求。因为（以上三法酌情选用其一）色谱条件微调办法：(1)尽可能使用25cm长色谱柱。(2)适当减少有机相比例。(3)主成分出峰时间至少15min以后（流速1.0mlmin）(4)梯度洗脱可适当延长时间或增大比例。随后，用以上建立的色谱条件用于验证仿制原料药中目标杂质的分离。（主要是仿制原料药的起始物和各中间体、精制前的粗品、或是针对性杂质的分离效能）研发时勿苛求完美！请不要对潜在杂质疑神疑鬼、患得患失。从规模化生产的三批样品测定结果入手分析杂质来源即可。若“正向分析研究潜在杂质”，就会陷入永无止境的境地中。还有我们应充分认知：任何检测法都不是万能的，即便有“漏检杂质”，这些杂质含量也肯定
