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1、抗癫痫药和抗惊厥药AntiseizuredrugsandAnticonvulsants第一节抗癫痫药癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。现亦开展手术治疗。简史：1912：Hauptmann合成苯巴比妥，继之发现其抗癫痫作用。1938：MerritandPutnam创建电休克癫痫模型，并筛选出苯妥
2、英钠具有抗癫痫作用。1964：发现丙戊酸钠1961以后：BDZ应用于临床。抗癫痫药物作用的机制从电生理的观点看，有两种方式:抑制病灶神经元异常放电。阻断异常放电向正常脑组织的扩散。苯妥英钠(sodiumphenytoin)又名大仑丁(dilantin)【临床应用】1.用于各型癫痫(除失神小发作以外)是治疗大发作和部分性发作首选药常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，在改用本药。2.治疗外周神经痛：如三叉神经痛、舌咽神经痛，使疼痛减轻，发作次数减少。（这些疼痛有与癫痫相类似发作机制，轻微刺激强烈放电电剧剧烈疼痛).3.抗心律失常4.强心苷药物中毒【作用机制】实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电
3、，但可阻止异常放电向周围正常脑组织扩散。与其膜稳定作用有关。膜稳定作用:阻断Na+通道阻断Ca2+通道（L-型、N-型）抑制CaM，减少递质释放和突触后去极化阻断PTP（强直后增强）【不良反应】1.局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，齿龈增生（3-6M消退）2.神经系统反应：量过大：急性中毒（小脑前庭功能失调、共济失调、精神错乱、甚至昏迷）3.血液系统反应：长期应用致叶酸缺乏具有红细胞贫血(甲酰四氢叶酸治疗)粒细胞缺乏、血小板减少、再障。（血常规）4.过敏反应：皮疹、甚至肝坏死（肝功能）。5.骨骼系统：通过诱导肝药酶，加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人软骨症。6.其他：性征倒错，可偶致畸，突然撤药
4、，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。【药物相互作用】氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度苯巴比妥phenobarbital较大剂量-抗癫痫、抗惊厥、麻醉作用：苯巴比妥:主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等特点。机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜Ca2+依赖性递质释放有关。乙琥胺(ethosuximide)是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道不良反应：
5、胃肠道反应，诱发精神异常，血象下降或再障等。在失神性发作伴有大发作时，应与苯巴比妥合用。苯二氮卓类（BDZ）(benzodiazepine)地西泮：癫痫持续状态首选药硝西泮：用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作和婴儿痉挛。氯硝西泮：抗癫痫谱较广，可用于小发作和癫痫持续状态。卡马西平（酰胺咪嗪）(carbamazepine)作用与苯妥英钠类似，抗癫痫谱较广。对精神运动性发作疗效较好，对外周神经痛的疗效优于苯妥英钠。丙戊酸钠(sodiunvalproate)广谱抗癫痫药物.评价:对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选；对精神运动
6、性发作疗效与卡马西平相似。丙戊酸钠抗癫痫机制：不抑制病灶放电，但阻止其扩散。通过增强抑制性递质GABA功能实现：增加来源（促谷氨酸脱羧酶活性）、减少去路（抑GABA转氨酶活性）、提高突触后膜对GABA的反应性。抗痫灵：对大发作效果较好。（我国自行合成）。氟桂利嗪（flunarizine):对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。选择性的阻断T和L-型Ca2+通道。抗癫痫药物的合理使用选择药物：能不用尽量不用，如需用，则选择毒性低、疗效高、作用谱广、价格低的药物。给药方法：能用一种药控制，就不要联合用药；剂量由小到大。把握疗程：不随便更换药物，如需要，应逐渐过渡。监测毒副作用：定期检查
7、。第二节抗惊厥药常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。硫酸镁(Magnesiumsulfate)给药途径不同，产生不同的作用1.口服-泻下和利胆2.注射可抗惊厥，引起中枢抑制和骨骼肌松弛.用于治疗子痫、破伤风等。3.注射还可使血管扩张，血压下降。用于高血压危象救治。4.过量引起呼吸抑制，血压剧降，心脏骤停以致死亡中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静注氯化钙或葡萄糖酸钙。抗中枢退行性疾病药中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（ParkinsonsdiseasePD)阿尔茨海默病(AlzheimersdiseaseAD)亨
8、廷顿舞蹈病(HuntingtondiseaseHD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)第一节抗帕金森病药PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起.假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2：DA氧化自由基学说n发病年龄：90%是50岁以后。n临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。n严重性：如不及时、
9、有效的治疗，病情会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。多巴胺学说得到以下事实支持n1.死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。n2.多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。n3.破坏黑质纹状体DA能N元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森病综合症。n正常时黑质纹状体有n正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运动机能。n多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用。n胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症:抗胆碱药和MAO-B抑制药重症:L-dopa无效者用DA-R激动药多多巴胺能巴胺能神经元神经元胆碱能神
10、经元胆碱能神经元一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)：是DA递质的前体物质：酪氨酸L-多巴DA口服给药约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶转化成DA，补充纹状体内DA的不足，产生治疗PD的作用。其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应作用及用途1.1.治疗治疗PDPD病病对大多数对大多数PDPD患者有显著疗效，患者有显著疗效，起病起病初期初期疗效更显著。应用左旋多巴后，疗效更显
11、著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，其治疗特点是：患者感觉良好，其治疗特点是：2.2.起效慢起效慢用药用药2-32-3周才出现体征改善；周才出现体征改善；1-61-6个月获得最大疗效。个月获得最大疗效。3.3.对对轻症轻症和和年轻年轻患者疗效较好患者疗效较好对重症和老对重症和老年患者疗效较差。年患者疗效较差。4.4.对对肌肉僵直肌肉僵直和和运动困难运动困难的疗效较肌肉的疗效较肌肉震震颤好，对痴呆症状不容易改善。颤好，对痴呆症状不容易改善。治疗治疗PDPD病临床效果病临床效果:如口服如口服4-6g4-6g日日，疗程超过疗程超过33个月个月50%50%患者可获得较好的疗效。患者可获得较好的疗效。疗程
12、疗程11年以上年以上75%75%患者可获得较好的疗效患者可获得较好的疗效服药服药66年后年后只有只有25%25%的患者仍获良好效果。的患者仍获良好效果。治疗治疗PDPD病临床评价：病临床评价：与未服药患者比较，服药者明显延长生命与未服药患者比较，服药者明显延长生命提高生活质量。提高生活质量。2.治疗肝昏迷使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。n不良反应不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致:胃肠道反应；DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R有关。D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。心血管反应；30的人在治疗初期出现直立性低血压：DA作用于交
13、感神经反馈性抑制NA释放，DA作用于动脉壁DA-R舒张血管DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效。长期反应：运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗药物相互作用维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。（二）L-Dopa增效药AADC抑制药
14、：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC心宁美：本品L-Dopa1:4或10司来吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。溴隐亭药理作用：DA2能受体激动药激动黑质-纹状体通路的DA2-R：激动结节漏斗部的DA2受体：减少催乳素和生长激素的释放临床应用：1、治疗PD辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2、闭经或乳溢3、垂体瘤（三）、胆碱受体阻断药代表药：苯海索（安坦）适应证：轻症PD患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善治疗抗精神病药引起的PD
15、综合征脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹不良反应：与阿托品相似第二节抗老年性痴呆药老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程320年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍AchR变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改善脑微循环药、钙拮抗剂一、胆碱酯酶抑制药n他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神
16、经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月（注意肝毒性）。n多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药n石杉碱甲（HuperzineA）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药二、脑代谢激活药n吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。三、改善微循环药物n甲磺酸双氢麦角碱：R阻断药，扩管抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等四、钙拮抗剂n尼莫地平（Nimodipine)：组Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤。并可降低脑血管周围组织病变。n蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。n缺血性神经元保护和VD。
