《人工肝支持治疗研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人工肝支持治疗研究进展（44页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、人工肝支持治疗研究进展 及在临床中的应用 兰州市第二人民医院 感染科 万 红 背 景 l重型肝炎的发病机制复杂且未完全明了 l临床上各种病因所致的急、慢性肝功能衰 竭的救治，一直是临床上亟待解决的难题 l现有的病因疗法和一般对症支持治疗多不 能代偿肝细胞功能，因而病死率极高 l暂时辅助或替代严重病变的肝脏功能 人工肝脏 背 景 l肝衰竭是各种严重肝病的终末期表现，由 于肝组织大片坏死，肝衰竭患者病情凶险 ，预后极差 l内科综合治疗病死率高达5080%。肝移植 可以显著提高患者抢救成功率。但由于供 肝严重短缺，加之医疗费用高昂，事实上 仅有不足1/3 的患者接受了肝移植手术,人 工肝支持系统为肝
2、衰竭患者带来了新的希 望 肝衰竭分型诊断尚无统一标准 肝衰竭的病因多种多样，不同病因所致肝 衰竭在表现、预后、疗效等方面不尽一致 欧美：以药物（乙酰氨基酚）为主 我国：以病毒（主要是HBV）为主 命名角度不一 疾病诊断（中日）：重症肝炎 功能诊断（欧美）：肝衰竭 肝衰竭分型诊断尚无统一标准 对过去肝病史的认识不一 急性肝衰竭和亚急性肝衰竭（大致相当于 我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎） 我国严格定义为过去无肝病史（包括HBV 携带史） 欧美等国则更看重本次发作，而将过去的 隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计 肝衰竭分型诊断尚无统一标准 l Sherlock: 提出“慢加急”及“慢加急性肝衰
3、竭 ”, 慢加急性肝衰竭慢性肝衰竭我国的慢性重型 肝炎=急性失代偿性肝硬化 l Diehl：慢性肝衰竭系指慢性肝病基础上发生多种 肝功能的进行性降低，伴有间歇性肝性脑病发作 慢性肝衰竭=终末期肝病及慢性失代偿性肝硬化 肝衰竭的分型 命 名定 义 急性肝衰竭急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现 亚急性肝衰竭起病较急，15日24周出现肝衰竭的临床表现 慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿 慢性肝衰竭在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿 慢性肝衰竭（CLF）和慢性重型肝炎（CSH）的异同 慢性肝衰竭慢性重型肝炎 主要表现现肝硬化失代偿偿急性或亚亚急性肝衰竭 脑脑水肿肿少见见可见
4、见 肝性脑脑病有可有可无 起病和发发展缓缓慢，间间歇发发作急骤骤，进进行性发发展 原有肝病常见见肝硬化，失代偿偿症状明显显常见见慢性肝炎，失代偿偿症状不明显显 腹水出现现和白蛋白降低出现现早，起病时时出现现出现现晚，常在起病2周以后 高度乏力、纳纳差、厌厌油、 鼓肠肠等 不定明显显 治疗疗重点去除肝衰竭诱诱因（感染、出血 等）、营营养疗疗法(包括水、电电及 酸碱平衡等)及择择期肝移植 肝功能支持（如人工肝支持等）及 紧紧急肝移植（剧剧症肝炎） 限制蛋白质饮质饮 食以预预防 肝 性脑脑病 有效无效 肝性脑脑病对对降氨药药物反 应应 较较好较较差或不足 预预后（未行肝移植者）不良非脑脑病型：较较好
5、 脑脑病型：较较差 重肝治疗现状 l一般治疗 l肝脏移植病例数近3年几乎以倍数增长 l人工肝是一种代替肝脏功能的治疗手段 人工肝目前发展的概况 非生物型：通过物理或机械的方法和(或)借助进 行化学的方法进行治疗，包括血浆置换(PE)、全 血或血浆胆红素、氨及药物灌流吸附(DHP/PA)、 血液滤过(HP)等均属此类 生物型：将生物部分如同种及异种肝细胞与合成 材料相结合组成特定的装置，患者的血液或血浆 通过该装置进行物质交换和解毒转化等 混合型：由生物与非生物部分结合组成的具有两 者功能的人工肝支持系统 人工肝的用途 为重型肝炎或肝衰竭时的肝细胞再生创造时 间，使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复
6、， 从而避免肝移植 为肝移植创造条件，是重型肝炎肝移植的桥 梁；协助治疗肝移植后的最初无功能状态 作为辅助措施有助于行肝极量切除术，或作 为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段 人工肝的研究回顾 l始于50年代，至今已有40多年的历史 l70年代后采用包埋活性炭血灌疗法 l近年来我国采用血浆交换疗法 l生物人工肝的研究，目前全世界应用各种 类型的生物人工肝进行期临床研究 人工肝的类型分述 非生物型人工装置 上世纪50年代始,不同类型的非生物型人工肝如 血液透析,活性炭吸附等技术先后应用于肝衰竭患 者的临床治疗 具有不同程度的解毒功能，如血液滤过或血液透 析，血液血浆灌流等 血液灌流即血液吸附，是
7、用吸附器吸附清除患者 血液中某些内源性或外源性毒物，达到净化血液 的一种治疗方法 国内用活性炭血液灌流治疗重型肝炎的研究显示 ，患者总胆红素、氨、TNF显著下降，肝性脑病改 善明显 树脂是另一类效果肯定的吸附材料，在清除胆红 素、胆汁酸等方面效果明显 早期活性炭灌流器生产工艺水平达不到而在使用 过程中出现明显的不良反应,尤其是血小板破坏后 引起接受治疗患者出血加重,红细胞破坏后引起溶 血等严重不良反应 晚期采用活性炭微囊化技术、改用血浆灌流等， 避免了活性炭与血细胞直接接触，从而减少了不 良反应 对肝衰竭患者存活率无明显改善 与其他人工肝联合使用(ALSS) 利用其解毒尤其是吸附胆红素的作用与
8、其它人工 肝联合使用或用于治疗病情较轻的重型肝炎 去除尿素、肌酐及无机磷酸盐等小分子物质 对中、大分子物质清除率较低，故用于肝衰竭同 时伴肾功能衰竭的治疗 血液灌流对减轻体内毒素和肝性脑病有肯定的作 用，与其它人工肝联用效果较好,可提高患者的存 活率 l目前应用的ALSS治疗方法在支持替代肝脏 功能，清除毒素，维持机体内环境稳定等 方面各有特点。 l依据不同病情，制订个体化人工肝治疗方 案，将不同人工肝治疗模式进行组合，从 而达到更好治疗效果。 l在血浆供应日趋紧张的情况下，应积极开 展和掌握多种人工肝血液净化方法，合理 规范使用，尽可能保障患者的抢救治疗需 要 MARS人工肝 lMARS是分
9、子吸附循环系统的简称 l用于肝功能衰竭的治疗 l新型的血液透析滤过装置 l采用了一种特殊的透析膜和含白蛋白的透 析液(又称白蛋白透析) l可以选择性地清除水溶性和蛋白结合毒素 MARS人工肝 l患者血液中的小分子水溶性毒性物质通过 扩散和对流方式自由透过半透膜，并进一 步被系统中的吸附器吸附解毒 l目前已在全球治疗4500 余例原因不同的肝 衰竭，显示出一定的优点 第四届国际暨全国肝衰竭与人工肝学术会议纪要 通过多中心研究观察，证实MARS人工 肝治疗临床经过良好，清除胆红素、胆酸 、色氨酸、中短链脂肪酸、芳香族氨基酸 、氨等的效果明显，亲白蛋白结合物的清 除率高，其结果是肝性脑病改善、平均动
10、 脉压增加、肝肾功能改善 型-中间型装置 l介于物理与生物型之间的一类中间型装置 l包括血浆置换、交换输血及整体洗涤等 l血浆置换(PE)是目前应用最为广泛的非生 物型人工肝治疗手段 l是一种以正常人新鲜血浆或血浆替代物取 代患者血浆，去除体内毒素、净化血液的 方法 血浆置换(plasma exchange)的原理 是把患者血浆和血细胞分离，弃去分离血 浆而输入大量新鲜血浆，从而清除患者血 液内的毒性物质，同时补充人体必需的、 由肝脏合成的物质，既能除毒性物质，又 能补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质 。但是不具备肝脏特有的生物合成转化功 能 l上世纪70年代初国外研究证实血浆置换可 减轻肝性
11、脑病，但对肝衰竭患者存活率毫 无影响 l90年代日本学者报道暴发性肝炎患者应用 本法，血浆中内毒素、TNF等显著下降，存 活率仅有21%24% l大剂量血浆置换 (平均置换量为9900ml，1 8次不等) l 目前在国内，血浆置换是治疗重型肝炎使用最多 的人工肝支持方法，效果最好的是重度慢性肝炎 和早期重型肝炎患者 l 早期积极的、符合患者实际情况的血浆置换，才 能及时有效清除不断产生的内毒素、TNF、胆红素 、氨等炎性和毒性物质，为肝细胞再生创造一个 良好的内环境 l 对于病情严重的晚期和急性重型肝炎患者，采用 大剂量连续血浆置换，并联合血液滤过、血液灌 流等治疗，才能产生较好的效果 血浆置
12、换的应用 l血浆置换是较为成熟的肝脏替代疗法，其 不足之处是分离与去除血浆无选择性，即 在去除血浆中有毒物质的同时，也将血液 中大量有益的物质一起丢弃。此外，由于 该方法需消耗大量新鲜冷冻血浆(每次 3000ml左右)，因此受血浆供给的影响较大 。据悉，新近有一种新型血浆分离器可大 大减少血浆置换量，有望克服血浆资源与 临床应用的矛盾 近年来我国人工肝研究发展速度很快， 取得了很大的成绩。非生物型人工肝技术 不断完善，新的治疗模式如血浆透析滤过 （PDF）、蛋白透析吸附（CAPS）、选择性 血浆置换（SPE）等不断出现，并取得了较 好的临床治疗效果，治疗并发症显著降低 。迄今，非生物型人工肝技
13、术业已推广至 全国31个省市近1000家单位，据不完全统 计，从2000年起至2007年治疗病人已超过 数万名，临床治愈好转率高达60%以上，治 疗方式以血浆置换为主。 第四届国际暨全国肝衰竭与人工肝学术会议纪要 生物人工肝 （bioartificial liver，BAL） l生物性装置,由肝细胞、生物反应器和体外 装置三大部分组成 l80年代后期出现的新型ALSS l将同种或异种供体的全肝、肝组织片、肝 细胞悬液、培养肝细胞等与生物合成材料 相结合组装成某种形式的ALSS，它不仅具 有肝特异性的解毒功能，而且具有更高的 效能，如参与三大物质代谢、具有生物转 化功能、可清除毒性物质、能分泌具
14、有促 进肝细胞生长活性的物质等 理想的生物人工肝应满足以下需求： (1)参与糖、蛋白质及脂肪三大物质代谢 ； (2)完成中间代谢，消除毒性物质及中间 代谢产物； (3)具有生物合成转化功能；(4)分泌具 有促进肝细胞生长活性的物质 是将体外培养增殖的肝细胞置于特殊的生 物反应器内，利用体外循环装置将肝衰竭 患者血液或血浆引入生物反应器，通过反 应器内的半透膜与肝细胞进行物质交换与 生物作用 基本原理 l 从理论上讲，以肝细胞为材料的生物人工肝最能 代替正常肝脏的功能，为肝衰竭患者提供可靠的 过渡支持治疗，使患者通过自身肝再生或肝移植 而恢复。这正是十余年来生物人工肝发展迅速的 原因 l 由于这
15、一过程如正常机体血液流过肝脏肝窦一样 ，一方面血液中的毒性物质被培养肝细胞摄取、 转化、代谢，另一方面血液中因肝功能衰竭而缺 乏的机体必需物质由培养肝细胞合成、补充，因 此是一种最为理想的人工肝支持与治疗模式 背景 现状 l国内仅有少数单位掌握了肝细胞分离,大规 模培养,反应器制备等相关技术，并开展了 临床研究 l国外早在1987年就有治疗ALF并获得成功的 报道,现处于期临床研究阶段 国内生物人工肝临床开展情况 装置例数类型治疗时间 恢复率 浙江学第 一附院 ALF 15疗效观察4-6h 60%NR 北京佑安 医院 急重 6例 亚急重 2例 对照试验 - 1例OLT/3例 NR/4例死亡 南
16、京鼓楼 医院 ALF 12例 疗效观察6h 9例NR/3例 死亡 南京解放 军81医院 慢重4例疗效观察7-8h 3例出院、1 例死亡 西南医院 慢重5例疗效观察5-8h 1例OLT/2例 NR/2例死亡 均为猪肝细胞型生物人工肝 l一项临床研究结果显示:等待紧急肝移植的 ALF患者18例中，16例经生物人工肝支持治 疗神经系统症状均好转,中心静脉压降低， 脑灌注压增高，血氨下降，肝移植成功，1 例自然恢复;另一组等待再次肝移植的ALF 患者3例取得类似的成功。以后研究者又用 该系统对8例醋氨酚中毒性ALF进行了持，3 例成功过渡到肝移植，另5例自然恢复，提 示生物人工肝系统不仅能为此类患者提供 可靠的过渡支持，而且能使部分患者通过 肝再生而恢复，从而避免了肝移植 生物人工肝面临的关键问题 肝细胞来源 n肝细胞是生物人工肝的核心部分,正常人肝细胞 无疑是人工肝最为理想的细胞材料，但来源困 难 n动物源性肝细胞可大量获得,但可致人畜共患疾 病 n肿瘤来源肝细胞系虽可大量增值,但功能低下, 且有低致瘤风险 生物
