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1、新生儿甲状腺功能减低症 及苯丙酮尿症筛查 湖南省妇幼保健院遗传室 湖南省新生儿筛查中心 王 华 新生儿疾病筛查概述（一） 新生儿筛查是在新生儿群体中 ，快速、 简便、敏感的检验方法对某些危害严重 的先天性、代谢缺陷性疾病筛查，从而 对那些阳性病儿在症状出现之前，能够 及时给以治疗，避免痴呆儿等严重后果 的发生，保障儿童正常的体格和智能发 育的系统服务。 新生儿疾病筛查概述（二） 新生儿疾病筛查不仅仅是一项实验室检 测，还包括健康教育、宣传、疾病诊断 、治疗以及长期随访。 新生儿疾病筛查病种选择的条件 有一定的发病率 危害严重 可以治疗 有可靠的检测方法且适合大规模进行 筛查费用低廉，投入和产出
2、比的经济效 益良好 中国新生儿疾病筛查的现状 目前全国各省、市都开展了新生儿疾 病筛查，上海市2001年的筛查覆盖率已经 达到98.3，浙江省的覆盖率达到了70以 上。但是对于全国来说，覆盖率仅为10。 因而，中国大范围的新生儿疾病筛查工作才 刚刚起步。 上海于1999年在全国率先建立了新生 儿疾病筛查标本专收、专投系统（绿色通 道），使筛查标本能每天送至筛查实验室 ， 为患儿的早期诊断和治疗提供了时间和保 证。使筛查诊断的患儿出生后20天内即可 得到治疗，大大改善了预后。 全国各地主要筛查的疾病是CH和 PKU，部分地区根据当地的疾病谱的特 点增加了G6PD筛查。 新生儿筛查工作的组织管理
3、省新生儿筛查中心（筛查实验、患儿诊治、 健康教育） 各级卫生行政部门（组织筛查网络、宣传） 采血单位（各级医院产科）（采血、筛查阳 性病人的召回、健康教育） 新生儿疾病筛查中心的必备条件 为便于管理、便于筛查质量控制、便于患儿的 规范治疗，新生儿疾病筛查中心的人口覆盖率 至少要大于800万，每年筛查量达到4万人以上 。 有严格的质量管理制度和措施，参加全国新生 儿疾病筛查实验室间的能力比对检验。 对筛查出的患儿能提供完善的诊疗服务。 采用国家推荐的筛查技术和方法。 筛查实验室人员和临床人员接受卫生部认可的 专门培训，并获得合格证。 新生儿疾病筛查的步骤 病人资资料监监 测测 资资料登记记 采取
4、血样样 快速邮邮、送 至筛查筛查 中 心 快速检检 测测 结结果评评价 快速报报告结结 果 筛查筛查 阳性召 回 采血医院 筛查筛查 中心 新生儿出生 卫生局 采血部位：足底近足跟1/3处内外侧 采血时间：新生儿出生后正常晡乳72小时 新生儿筛查工作实施中的注意事项 加强协作 通过健康教育使新生儿筛查成为公民的 自觉行动 筛查网络工作人员进行定期培训 必须告知家长，筛查不等于诊断 先天性甲状腺功能低下症（CH ）的新生儿筛查 先天性甲状腺功能减低症（CH） 1. 疾病概念 先天性甲状腺功能减低症（CH）是由于胚胎期 和出生前后，甲状腺轴的发生、发育和功能代谢异 常，引起出生后甲状腺功能减退，从
5、而导致脑和体 格发育严重损害。 2. 发病率 根据1999年卫生部临床检验中心对全国筛查中心 的资料统计，1946334名新生儿中筛查出先天性甲低 患儿537例，发病率为1： 3624。 3. 病 因 甲状腺的先天性发育不良、缺如、异位，是CH最 常见的原因。 甲状腺激素合成障碍：常有家族史，大多数为常染 色体隐性遗传。 下丘脑垂体性甲低：较为少见，可伴有其它激素 的缺乏（如：生长激素、促肾上腺皮质激素等） 暂时性甲低 碘缺乏：见于地方性缺碘地区 4. 临床表现 CH的主要临床特点是生长发育落后、智 力低下和基础代谢率降低。甲状腺素缺乏严重 度和持续时间长短与症状严重程度密切相关。 新生儿和婴
6、儿CH 大多数新生儿症状和体征轻微，甚 至缺如，但仔细询问病史和体格检查常 可发现可疑线索。 临 床 表 现 生理性黄疸延长，黄疸很深 孕期胎动少 生产期延迟 出生体重大于第90百分值（常 4Kg） 便秘 嗜睡 脐疝 腹胀 新生儿CH缺乏特异性症状可能原因 羊水中含有T4 母体中FT4可少量通过胎盘 暂时性CH 患儿TSH升高，T4下降，无甲状腺 发育不良或甲状腺激素合成障碍。 暂时性高TSH血症 有些患儿进TSH升高，但T4正常，临床 无甲低表现。（其原因不明，有些暂时性高 TSH血症可持续12年） CH的新生儿筛查方法 测定干血滤纸片TSH：TSH15IU/m，作为筛查 阳性。 新生儿出生
7、后正常晡乳72小时采集标本 检查结果的处理分析 筛查中心一旦发现“阳性”结果应立即与 采血医院联系，通知家长带小儿复诊。 阳性结果的临床处理 临床医师应询问病儿详细病史，并进行体格检查 。 取静脉血作T4、TSH复查，并与正常同龄儿对照 。 用同位素扫描或超声波检查甲状腺组织检查 X线骨龄检查 应对家长宣教疾病知识，替代治疗不能中断的重 要性 。 甲状腺素（TH）替代治疗 （一） 目前均主张采用左旋甲状腺素钠（L-T4）治疗。 用药剂量依临床症状的反应及血清T4水平来调节 。 治疗剂量：新生儿期用L-T4 每天10gKg，每 天1次顿服；婴儿期用L-T4每天68 gKg， 儿童为5 gKg。
8、甲状腺素（TH）替代治疗 （二） 有正常大小或甲状腺肿大的患儿，在病儿3 岁以后暂停TH 30天后重新评估 。甲状腺 发育不良、异位、缺如者须终身用药。 低T3综合征者不必治疗。暂时性高TSH血 症，而T4正常者也不必治疗 ,需追踪复查。 预 后 愈早诊断及治疗，预后愈好。 CH 的产前诊断 下列情况可做产前诊断： 1.产前超声检查发现胎儿甲状腺肿大 2.有甲状腺素合成障碍家族史 3.孕母患甲低未服药治疗 4.孕母患碘缺乏症 5.孕母患自身免疫性甲状腺炎 6.孕母服用抗甲状腺药 产前诊断方法 孕20周后羊膜腔穿刺，羊水测定TSH、rT3 ；同时测母血TSH。若母血TSH正常，羊水 TSH正常、
9、rT3低，则可拟诊。 孕20周后脐血管穿刺，测定TSH、FT3、 FT4。TSH增高，FT3、FT4降低，可确诊。 胎儿CH的宫内治疗 羊膜腔注射甲状腺素是治疗胎儿CH较 合理的办法。 曾有报道一例甲低胎儿接受了宫内注射 L-T4获得成功。 病因的预防 在缺碘地区须 补碘。 甲亢孕妇用药期间不宜怀孕。 甲低妇女孕期应坚持TH替代治疗。 有待努力的问题 积极探索在早、中孕期有效的筛查 甲低胎儿方法。有报道2例CH患儿母亲 （孕6月）血清AFP增高。 苯丙酮尿症（PKU） 苯丙酮尿症（PKU)是一种遗传代谢疾病 。 因苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致PAH 活性降低或丧失，苯丙氨酸（Phe)在
10、肝脏中代 谢紊乱所致。 PKU发病率 中国主要城市和地区200万新生 儿疾病筛查资料，得出中国PKU的 发病率约1： 11180。 PKU 病因 PKU属常染色体隐性遗传疾病，主 要原因是在PAH基因上发生突变。其特 点是： 患儿父母都是致病基因携带者（杂合子） 患儿从父母各得到1个致病基因，是纯合子 患儿母亲每次生育有14可能为PKU患儿 近亲结婚的子女发病率较一般人群为高 致病基因在常染色体上，男女发病机会均等 PKU 临床表现 新生儿期无特殊临床症状 喂养困难、呕吐、易激惹 未治疗者，34个月后，出现智力发育 落后，头发变黄，皮肤白，全身和尿液 有特殊鼠臭味，有湿疹。 PKU 类 型 经
11、典型PKU：具有PKU临床表现， 尿生化试验强阳 性，血Phe20mg/ml 。 轻型PKU：临床表现较轻，实验室检查结果同经典 型 ，对治疗反应较好，血Phe浓度容易控制。 暂时性PKU：生后3个月后可出现轻度的PKU症状, 血Phe浓度增高。2岁后，血Phe浓度下降至正常，以 后生长发育可正常。 高苯丙氨酸血症：临床表现轻或无，血Phe2mg/dl作为筛查阳性。 采血必须在新生儿正常晡乳72小时进行。 阳性结果的处理 若筛查血Phe2mg/dl(0.12mmol/l),则初步 确定为阳性结果。阳性结果的小儿必须 召回作确诊检查。 PKU的诊断 静脉血苯丙氨酸、酪氨酸测定：血 Phe20mg
12、/dl, 酪氨酸正常（4mg/dl）,可确诊 PKU。、4mg/dl血Phe20mg/dl则为高苯丙 氨酸血症，需进一步作Phe负荷实验。 Phe负荷实验 ：了解肝中苯丙氨酸羟化酶缺乏 程度与成熟程度。 头颅影像学诊断：PKU患儿头颅 MIR图像上 可显示髓鞘发育不良和脱髓鞘病变，脑白质空 泡变及血管性水肿。脑灰质病变较少。 PKU 的诊断 尿的生化过筛检查 ：三氯化铁实验； 二 硝基苯肼（DNPH）试验 。 BH4负荷实验：能快速区分经典PKU和BH4缺 乏 。 尿喋呤分析采用高效液相法进行尿喋呤谱分析 能区分BH4缺乏症的各型 。 尿喋呤分析滤纸标本制作：取1ml尿液，加入 10mg20m
13、gVitc（纯粉，注射剂），混匀后滴 在特定滤纸上，自然晾干。 干血片二氢喋呤还原酶（DHPR）测定：对诊 断DHPR缺乏较常用。 治 疗 (一)饮食治疗 控制患儿食物中Phe摄入量 。饮食控制主要目的 :(1)维持血液中Phe浓度在理想范围内（2-10mg/l ）;(2)提供足够的各种营养物质和热量，使患儿 能正常生长发育。 饮食治疗开始后，每天采血1次，测定血Phe浓度 ，直至正常。 饮食记录对PKU患儿治疗非常重要，了解饮食摄 入量是否适当 。 对于已经出现症状的PKU患儿，也应积极治疗。 治 疗 （二）酶的治疗 由于PKU患儿都是体内某种酶的缺陷， 如果能用酶制剂来治疗，当然是一种理
14、想的方法。但一直未能找到有价值的酶 制剂。 （三）基因治疗 PKU基因治疗的前景不乐观。 四、治疗 （四）BH4治疗 神经介质的前驱物质治疗：6-BH4、L- Dopa、5-HTP、叶酸四种药物同时并用 。L-Dopa用药量适当是治疗的关键。 治 疗 监 测 生长发育监测 。 智力发育监测 。 定期血Phe浓度检测 。 饮食治疗的终止年龄：至少到68岁。 预 后 出生1 个月内接受治疗者可以不出现智力 损害，6个月内接受治疗者，有不可回逆 性脑损害。BH4缺乏者，早期获得替代治 疗，预后较好。 PKU 患者的生育 PKU女性达到生育年龄，如需妊娠，必 需在妊娠前半年严格控制血Phe浓度在5 6mg/dl，直至分娩，以免影响胎儿神 经系统的发育。 PKU 预 防 避免近亲结婚。 PKU患儿的母亲，再次妊娠，必须通过 产前诊断来选择正常儿出生。 用简便的生化指标，有效地鉴别PKU杂 合子，并作为群体PKU携带者的初筛， 对筛查阳性者做进一步基因分析，有可 能阻止首胎PKU患儿的出生。 PKU 产前诊断 取材 孕811周取绒毛，1621周取羊水 细胞、1824周取脐血 方法 用PCR及其相关技术检测PAH基因突 变。
