管理毒理学-3解析

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1、第十一章 管理毒理学 西安交通大学医学院公共卫生系 于 燕 1 第一节 概 述 2 将毒理学的原理、技术和研究结果应 用于化学物质管理，保障人类健康和保护 生态环境免遭破坏的科学。 管理毒理学 （regulatory toxicology） 3 新发现：某种化学物质可能具有潜在毒性，甚 至“三致”作用（无毒 有毒）； 新结果：研究手段和观察角度不同，得到不同 的实验结果； 新解释：对相似的实验结果做出不同的解释； 新进展：对于一些新的发现、新的进展会有不 同的看法，以至于产生争论。 管理毒理学相关背景 4 稳定性:卫生法规、标准必须具有相对的稳 定性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物 质方面

2、的问题； 完善性：但卫生法规执行一定期限后，在掌 握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上， 通过反复研讨并进行修改。 管理毒理学相关背景 5 我国行政管理部门对化学物质采用分类分 级管理的办法，决定其能否使用及使用的范 围、数量和条件。 毒理学安全性评价及危险度评价是行政管理 部门获得化学物质毒性资料的主要来源。 毒物管理 6 化学品安全管理的基本模式 7 第二节 危险度评价 8 一、基本概念 危险或危险性，指在特定条件下，因接触 某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾 病，甚至死亡的预期概率。 危险度与毒性并非同一概念! （一）危险度与安全性 1危险度 (risk) 9 化学毒物在特定条件

3、下不引起机体出现 损害效应的概率。或无危险度或危险度低至 可以忽视的程度。 安全性是相对的! 2安全性 (safety) 10 公众和社会在精神、心理学等各方面对某种损害 均能承受的危险度。 如：对于致癌性，一般认为接触某化学物终生致癌的危险度的发生 概率10-6认为是可接受的， 化学物的危险度 10-6就认为是可接受危险度水平。 可接受的危险度（acceptable risk，AR） 3可接受的危险度与实际安全剂量 实际安全剂量（virtual safe dose, VSD） 相对应于可接受危险度水平的外源化学物的接触的 剂量。 11 4. 每日容许摄入量和最高耐受剂量 n（1）人体每日容许

4、摄入量 （acceptable daily intake，ADI） n 人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任 何已知不良反应的剂量，以相当人体的mg/kg表示。 n（2）ADI的确定 n根据慢性毒性试验中对动物的最大无作用剂量，按kg（体重） 换算而来； n安全系数100（种间差异10，个体差异10）； n例如：某农药最大无作用剂量为10mg/kg，则： n ADI101000.1mg/kg n 若人体体重按60kg计，则： n 每日最高摄入量ADI606mg/d 12 最高耐受剂量 (maximal tolerable dose，MTD) n最高耐受剂量： n指在外来化合物急性毒性实验

5、中，化学物质不 引起受试对象（实验动物）出现死亡的最高剂 量，故可缩写为LD0。若高于该剂量即可能出现 死亡。 n最大耐受剂量以毫克/公斤（体重）表示。 13 最高耐受剂量 (maximal tolerable dose，MTD) n与LD100（绝对致死剂量）的情况相似，LD0也受个体差 异的影响，存在很大的波动性，结果可重复性差。一般 不用最大耐受剂量来比较两种外来化合物的毒性。 nLD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据 。 n美国国立癌症研究所1976年推荐的最大耐受剂量为哺乳 动物致癌实验的高剂量。 n最大耐受剂量是由90天毒性实验确定的，此剂量应使动 物体重减轻不超

6、过对照动物的10%，并且不引起死亡及 不导致缩短寿命的中毒症状或病理损害。 14 在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验 、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基 础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做 定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确 定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生 的概率和严重程度。 （二）危险度评价（risk assessment）* 15 危险度评价目的 n确定可接受的危险度和实际安全剂量； n为政府部门正确的作出卫生和环保决策； n制定相应的管理法规和卫生标准提供科学 依据。 16 吸烟(每天10支) 1/400 全部事故 1/2000 开车(16000公里/年)

7、 1/5000 全部交通事故 1/8000 工业生产劳动 1/30000 自然灾害 1/50000 雷击 1/1000000 某些日常活动和自然事件的估计危险度 活动内容 危险度* * 危险度：以一年内个体发生死亡的概率表示。 17 美国社会条件下死亡率增加1/106的活动 每日吸烟1.4支 肺癌 每日饮酒0.5L 肝硬变 每日在煤矿下工作1h 煤尘肺 开车旅行240km 车祸 飞行9600km 意外事故 在纽约市居住2天 大气污染 活 动 死亡原因 18 n危害认定； n剂量-反应关系评价； n接触评定（暴露水平评估）； n危险度特征分析。 危险度评价的基本程序* 19 二、危险度评价 20

8、 定性评价阶段：确定待评化学毒物在一定条件 下与机体接触后，观察： * 能否产生损害效应； * 效应的性质、特点和强度如何； * 化学毒物与损害效应之间有无因果关系。 （一）危害认定 （hazard identification） 21 化学结构与理化特性； 用途、使用方式和范围； 在环境中稳定性。 1危害认定的科学依据认定的基础 （1）待评化学毒物的资料 22 能直接反映特定化学毒物与机体接触后 所造成的损害作用，故不确定因素较少，易 于确定因果关系，在危害认定中具有决定性 意义。 （2）人群流行病学调查资料 23 体内试验和体外试验，是危险度评价的主 要依据。 （3）毒理学试验资料 可以人

9、为地控制实验条件，排除混杂干扰 因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损 害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在此 基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。 24 急性毒性试验； 蓄积试验； 亚慢性和慢性毒性试验； 致突变试验； 致畸试验和长期致癌试验； 代谢动力学 25 Ames试验； 外周血淋巴细胞染色体畸变试验； 哺乳动物细胞正向突变试验； V79细胞转化试验； 大鼠、小鼠的器官培养 26 2危害性效应的分类 （1）有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标，特别是 应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要 器官的损害作用。 （2）无阈值效应 化学毒物在零以上的任何剂量均可发生致 癌作用

10、以及致体细胞和生殖细胞突变的作用， 即具有零阈剂量-反应关系。 27 在认定待评物质具有危害性的基础上，阐 明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现 的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的 定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险 度的基准值（criteria）。 是危险度评价的第二阶段，又是定量危险 度评价的第一步。 （二）剂量-反应关系评价 （dose-response assessment） 28 n可用于危险度评价的人类资料有限，常要借助 动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是 处于低剂量接触的人群，这一水平往往要低于 动物实验观察的范围。 n要求危险性要从动物性资料向人的外推，是

11、剂 量-反应关系评价的主要方法。 29 安全评价法，通过评价确定待评价物质的 NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在 某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各 种环境介质中的最高容许浓度。 NOAEL：No observed adverse effect level，未观察 到的损害效应剂量 LOAEL：lowest observed adverse effect level，最 低观察到的损害效应剂量 1有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 30 （1）参考剂量 (reference dose，RfD)：单位mg/(kgd)。 （2）不确定系数 (uncertainty facto

12、r， UF) 安全系数 (SF)； 外推系数 (extrapolation coefficient)； 转换系数 (transfer coefficient)。 31 对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验 结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定 NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不 确定系数（UF）。 确定参考计量（RfD）时需要考虑的问题 UF又可分为标准化不确定系数（UFs）和 修正系数（modifying factor，MF）两部 分。计算公式如下： RfD=NOAEL或LOAELUFs MF 32 1）个体敏感性的变异带来的不确定性； 影响标准化不确定系数（UF

13、s）的因素 2）从实验动物资料外推到人的不确定性； 5）当用于推导的资料库不完整 3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结 果的不确定性； 4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD； 33 （3）基准剂量（benchmark dose，BMD） BMD是一个可使化学毒物有害效应的反 应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。 该反应率可以人为确定，通常选择1%、 5%或10%。 RfD=BMDUFs MF 34 由BMD计算RfD的优点 它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计 算获得的，可靠性与准确性都大大提高； BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值， 就需要把试验组数、每组实验动物数以及

14、终 点指标观察值的离散度等均考虑在内。 对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍 可通过计算求出BMD，应用范围更广。 35 致突变或致癌效应在除零以外的所有剂量 均可能发生。 进行评价的关键问题是确定低剂量范围内 的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群 在特定接触水平下发生癌症的危险度。 2无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价 36 * 毒效应性质相同的化学毒 物，在低剂量区的剂量-反应 曲线有不同形式（如图），毒 理学研究只能通过外推模型予 以估测。但在使用不同外推模 型对同一试验资料进行估测时 ，常有很大差异。 * 另一个影响剂量-反应关系 形式的重要因素是代谢过程。 图 假设的致癌剂量

15、反应曲线 37 目前对于无阈值化学毒物，特别是致癌 物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来 估算. 即推断当致癌物的剂量相当于人类实际 接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的 关系。 数学外推模型有多种形式。 38 属于统计学模型。 假设接触无阈值化学毒物群体中的每一 个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即 存在阈值。 但个体差异使这种耐受能力相差悬殊， 即每个人的阈值不同，导致群体的耐受水平 表现为无阈值。 （1）概率分布模型 （probability distribution models） 39 在统计学模型中，群体中的反应率为特定概 率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数 来模拟，由此确定剂量-反应曲线的形式。这类 模型包括： * 概率单位模型（probit model）； * Logistic模型； * Weibull模型。 其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合 程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。 40 （2）机制模型（mechanistic models） 一次打击模型（one-hit model） 假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生 物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和 克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性