溶出度项目实验设计讲解

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1、溶出度简介及方案设计 车宝泉 主要内容 1、基本概念 2、方法选择 3、验证内容 4、f2因子 溶出度 概念：固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。概念：固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规 定条件下溶出的速率和程度。 中国药典2010年版 是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段 处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、 粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制 剂质量统一性的体外检测方法。 意义：早年认为和生物利用度相关。现在看法有所变化意义：早年认为和生物利用度相关。现在看法有所变化 ，但现在仍认为是反映工艺及药品质量

2、的重要指标。，但现在仍认为是反映工艺及药品质量的重要指标。 如生物利用程度不好，则溶出情况不好。如生物利用程度不好，则溶出情况不好。 反之则不尽然。反之则不尽然。 一、溶出度的基本概念 崩解时限与溶出度？ 崩解 系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶 散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊 壳外，应全部通过筛网。 崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并 不能反映其被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解 的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶 段，而溶解才是机体吸收的先决条件. 溶出度检查与体内吸收情况更密切些。 一、溶出度的基本概念 溶出度与溶出曲线？ 溶出曲线 系把在不同时间点中测得的溶出量按

3、次序依次连 接起来，成为一条连续的曲线。 （点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有 某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律 运动而成的轨迹。） 溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的 不同时间溶出量组成的集合。 溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方 同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近 的。 一、溶出度与溶出曲线？ 溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等 制剂在规定条件下溶出的速率和程度。 规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就 是单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的 溶出量按次序连起来就是溶出曲线。 溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以 更直观地反映溶出过程的规律

4、。 溶出度考察重点是第二类、第四类溶出度考察重点是第二类、第四类 2、方案设计 方案设计 方法建立 方法的建立 溶出介质选择 最重要的概念：满足漏槽条件。最重要的概念：满足漏槽条件。 漏槽条件：至少三倍体积的介质。漏槽条件：至少三倍体积的介质。 实际操作：所选溶出介质实际操作：所选溶出介质( (如如900ml)900ml)应能保应能保 证可以完全溶解证可以完全溶解3 3倍样品规格剂量倍样品规格剂量( (如如 10mg)10mg)。即。即30mg30mg主药完全溶于主药完全溶于900ml900ml。 溶解过程可在溶解过程可在4040水浴中振摇。水浴中振摇。 介质选择 介质选择 溶出介质选择 需注

5、意对一些盐酸盐药物，需注意对一些盐酸盐药物， 盐酸溶液盐酸溶液 中可能溶解不好，用水溶解较好。中可能溶解不好，用水溶解较好。 极难溶药物的溶出条件极难溶药物的溶出条件 （1 1）加表面活性剂，如）加表面活性剂，如SDSSDS或吐温或吐温80 80 0.5%0.5% （2 2）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等 5%-5%-不推荐不推荐 方案设计篮法或桨法？篮法或桨法？ 篮法优点：稳定，重现性好，对胶囊无沉降篮法优点：稳定，重现性好，对胶囊无沉降 篮问题。篮问题。 缺点：对气体敏感，粘性物质易堵塞筛网缺点：对气体敏感，粘性物质易堵塞筛网 ，难以自动化。，难以自动化。 桨法

6、缺点：对桨及溶出杯的尺寸精度要求高桨法缺点：对桨及溶出杯的尺寸精度要求高 ，重现性稍差。片剂应用较多，重现性稍差。片剂应用较多 优点：易于自动化，可以提高转速。优点：易于自动化，可以提高转速。 方法选择时可先用篮法方法选择时可先用篮法100100转试一下。转试一下。 篮法或桨法？篮法或桨法？ a对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 b对于崩解型药物,在进行转篮法的整个 试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为 重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物 质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应 采用桨法。 c制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一 般应采用桨法。 篮法或桨法？篮法或桨法？ d对飘浮于液面的制剂，一般

7、应选用转篮 法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试 品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。 采用小杯法时不能使用沉降篮。 e小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下 ，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的 方法仍难以进行定量测定的品种。 转速选择 篮法：篮法：100100转，转，最低不得低于50转/分， 调节空间不大。调节空间不大。 桨法：桨法：5050转转( (锥体效应锥体效应) )，7575转转 通常通常4545分钟，结果应高于分钟，结果应高于70%70%。 各厂家各选一批实验，选择条件时不需做溶各厂家各选一批实验，选择条件时不需做溶 出曲线。出曲线。 必要时延长时间至必要时延长时间至6060分钟，限

8、度可降低。分钟，限度可降低。 3、方法学验证 条件确立后USP要求 方法学考察 线性关系及范围：线性关系及范围： 需涵盖样品浓度范围，高于需涵盖样品浓度范围，高于2 2倍即可。倍即可。 回收率回收率 限度限度-20%,-20%,限度、限度限度、限度 +20+20 三点，共三点，共9 9份，允许用浓溶液，份，允许用浓溶液，3 3个浓度，可以配个浓度，可以配 制时对应回收率浓度。制时对应回收率浓度。 溶出曲线：在溶出曲线：在5 5、1515、3030、4545和和6060分钟时取样分钟时取样 其他实验 稳定性实验：取对照品溶液，稳定性实验：取对照品溶液，分别在分别在2 2 小时、小时、4 4小时和

9、小时和8 8小时测定，考察稳定性。小时测定，考察稳定性。 滤膜吸附性实验：考察有无吸附，是否需 弃去初滤液。 2ml，5ml 限度确定 根据溶出曲线平台期确定时间，根据溶出曲线平台期确定时间，3030分分 钟，钟，4545分钟，难溶品种可以延长至分钟，难溶品种可以延长至6060 分钟分钟( (溶出曲线也需调整至溶出曲线也需调整至9090分钟分钟) )。 限度：根据溶出曲线情况，一般不低于限度：根据溶出曲线情况，一般不低于 7070。可以降低至。可以降低至60%60%。 测定方法 一般照含量测定方法，如不适用，需开一般照含量测定方法，如不适用，需开 发。发。 不在这里讨论不在这里讨论 特殊剂型

10、口服混悬剂，咀嚼片、口崩片：中国药口服混悬剂，咀嚼片、口崩片：中国药 典不要求，国外要求，通常采用桨法。典不要求，国外要求，通常采用桨法。 软胶囊：通常采用桨法。软胶囊：通常采用桨法。 透皮贴剂：桨碟法透皮贴剂：桨碟法 微球、颗粒，特别难溶品种：流池法微球、颗粒，特别难溶品种：流池法 (2015(2015版拟新增版拟新增) ) 肠溶制剂 药典附录里有详细论述，需检查肠液中药典附录里有详细论述，需检查肠液中 的释放量。如正常条件的溶出介质难以的释放量。如正常条件的溶出介质难以 溶出，可以照以前方式变更溶出介质，溶出，可以照以前方式变更溶出介质， 进一步研究。进一步研究。 新观点：肠溶溶出介质选择

11、应与药物吸新观点：肠溶溶出介质选择应与药物吸 收位置相关，如属结肠吸收，则需用结收位置相关，如属结肠吸收，则需用结 肠缓冲液肠缓冲液(pH(pH高高) ) 缓释、控释制剂? 开发过程与上述方法类似。开发过程与上述方法类似。 限度：第一点：限度：第一点：0.5-20.5-2小时，不高于小时，不高于40%40% ，防止突释。，防止突释。 第二点：设定一个范围。第二点：设定一个范围。 第三点：不低于第三点：不低于70%70%。 回收率：限度回收率：限度-10%, 100-10%, 100，二者平均值，二者平均值 4 f2因子简介 体外模拟生物等效性的有效手段 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间

12、 的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工 艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释 放行为的影响。 f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作 为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美 国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用 。 要点 1高溶解性，高渗透性的 首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm ），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果 15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分 钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较。如果15分 钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更 前后溶出行为进行比较。 2高溶

13、解性，低渗透性的 选择质量标准中规定的 检查方法进行，不需多种介质。 3低溶解性、高渗透性的考察不同介质。 4、低溶解、低渗透 考察不同介质 取样点选择 1、一般除0时外，选择3点以上，即n3。 2、普通口服制剂要保证药物溶出90%以上， 缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上 ，或达到释放平台。 3. 在平台区曲线差异小，受试或参比制剂的药 物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一 个 FDA做法 (1)pH=1.0：取盐酸9ml，再加水稀释至1000ml，混 匀，即得。 (2)pH=4.5：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液（取 27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml）

14、250ml，加水稀释至1000ml，即得。 (3)pH=6.8：取上述0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml ，与0.2mol/L氢氧化钠溶液（取8.00g氢氧化钠，用 水溶解并稀释至1000ml）112ml混合后，加水稀释至 1000ml，即得。 （4） 水 参比制剂测定 抽丝去茧的过程： 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45 、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止； 缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟， 3、4、5、6、8、10、12、24小时。 当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以 上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 选择标示量的90%,约65%，40，20%。(4点) f2因子小结 1、工作量巨大 2、缺乏统计学的确切证据，难获认可。 3、不需要每种介质都大于85% 4、一种趋势 常见问题 1、使用小杯法 2、加有机溶剂 3、条件非常规，蓝法50转，小杯法75 4、回收率低？ 建议 1、注意方法的多样性 2、注意方法的耐用性，换人 3、了解足够的信息,看齐国际标准 4、一两本好书 药品注册的国际技术要求 仅供参考，谢谢大家！