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1、抗律抗律 调律调律 心律失常药物治疗新策略心律失常药物治疗新策略 巩海英 桓台县人民医院心内二科桓台县人民医院心内二科 2015-05 l l I I 类：阻滞钠（离子）通道类：阻滞钠（离子）通道 l l II II 类：阻滞类：阻滞-肾上腺素能受体肾上腺素能受体 l l IIIIII类：阻滞钾通道类：阻滞钾通道 l l IVIV类：类： 阻滞钙通道阻滞钙通道 l l 中药中药 整合调节整合调节 0 12 3 4 Na + IKr Ca+ IKs 抗心律失常药物（抗心律失常药物（AADAAD） （Vaughn-WilliamsVaughn-Williams分类法分类法 ） l l 遏制心律失常
2、遏制心律失常 l l 降低心律失常性死亡率降低心律失常性死亡率 l l 降低总死亡率降低总死亡率 循证医学对循证医学对AADAAD的评判要求的评判要求 必须同时具备这三条方为必须同时具备这三条方为AADAAD中理想药物中理想药物 结果：室性早搏减少，死亡率增加结果：室性早搏减少，死亡率增加 N Engl J Med 1991;324:781-788 安全性安全性? ? CAST I CAST I 和和CAST IICAST II研究研究 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 心梗后频发室早，部分伴左心功能不全心梗后频发室早，部分伴左心功能不全使使 用用类药物（类药物（氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪氟卡尼、恩卡尼
3、、莫雷西嗪-I -I等等 ）抑制室性早搏）抑制室性早搏 索他洛尔组索他洛尔组 （%） 安慰组安慰组 （%） RRRR P P 总死亡率总死亡率5.05.03.13.11.651.650.0060.006 心血管死亡率心血管死亡率4.74.72.92.91.651.650.0080.008 心律失常死亡率心律失常死亡率3.63.62.02.01.771.770.0080.008 结果：d-索他洛尔增加心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死亡率和总死亡率 SWORDSWORD研究研究 钾通道（钾通道（IKrIKr）阻滞剂）阻滞剂 EMIATEMIAT研究研究 结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能
4、不良患者结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死亡率，但不能降低总死亡率心律失常死亡率，但不能降低总死亡率 3 6 12 18 24 随机分组时间随机分组时间( (月月) ) 心律失常心律失常/ /猝死猝死 总死亡率总死亡率 胺碘酮 对照 累积风险累积风险(%)(%) 25 20 15 10 5 0 多离子通道作用剂多离子通道作用剂 Elgazayerly AN, et al. N Engl J Med. 2012;366(12):1160-1. 决奈达隆增加永久性AF患者心衰、卒中和死亡风险 PALLASPALLAS研究研究 Saksena S, et al. J Am C
5、oll Cardiol. 2011;58(19):1975-85. 胺碘酮增加心血管原因住院和死亡复合终点风险 胺碘酮增加非心血管原因死亡风险（P=0.04） AFFIRMAFFIRM研究再分析研究再分析 1910s1910s1950s1950s 奎尼丁奎尼丁普鲁卡因胺普鲁卡因胺 1960s1960s 利多卡因利多卡因 1980s1980s 普罗帕酮普罗帕酮CAST CAST试验试验 198919891990s 1990s III III 类药物类药物 心律失常药物治疗心律失常药物治疗- -两难窘境两难窘境 单一离子流异常单一离子流异常 不是产生心律失常唯一原因不是产生心律失常唯一原因 心律失
6、常 结构重构结构重构 神经重构神经重构 电重构电重构 心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构成，心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构成， 并受多种机制调节并受多种机制调节 问题出在哪？问题出在哪？ l l 以单一的离子流研究结果指导研发以单一的离子流研究结果指导研发 l l 缺乏对膜内外离子流平衡的观察缺乏对膜内外离子流平衡的观察 l l 仅重视离子流，忽视上游调控仅重视离子流，忽视上游调控 l l 仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构仅重视电重构，忽视结构重构、神经重构 l l 仅看到微观，忽视宏观仅看到微观，忽视宏观 目前目前AADAAD研究发思路研究发思路 黄从新，
7、陈新黄从新，陈新. .中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，20102010，1212（4 4）：）：86-8786-87 l l 革新研究方法革新研究方法 l l 构建基因型与表型之间的构建基因型与表型之间的 最终联系最终联系 l l 加强对人类心脏的研究加强对人类心脏的研究 l l 整合多层面研究结果，系整合多层面研究结果，系 统认识心脏整体电活动统认识心脏整体电活动 革新研究方法和理念革新研究方法和理念 系统心电生物学研究 黄从新，陈新黄从新，陈新. .中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，20102010，1414（5 5）：）：325-327325-327 l l 解决调控离子通
8、道的上游解决调控离子通道的上游 认识问题认识问题 l l 解决同步研究多离子通道解决同步研究多离子通道 、离子流的方法学，同步、离子流的方法学，同步 观察多种离子流的瞬时变观察多种离子流的瞬时变 化和综合效应化和综合效应 研究思路研究思路 黄从新，陈新黄从新，陈新. .中华心律失常学杂志，中华心律失常学杂志，2010,12(4):86-87.2010,12(4):86-87. Magnani JW, et al. Circulation 2011; 124:1982-1993. 先天和后天因素先天和后天因素 心脏结构重构、电重构、心脏结构重构、电重构、 神经重构等上游信号神经重构等上游信号 离
9、子流的离子流的综合效应综合效应 心脏电活动和心律失常心脏电活动和心律失常 ？ ？ ？ 抗律抗律 调律调律 调心律快慢调心律快慢 调神经张力达到平衡调神经张力达到平衡 调离子流达到膜内外平衡调离子流达到膜内外平衡 调心脏结构趋于正常调心脏结构趋于正常 l l 研发具有多重效应、其净效应可调整心研发具有多重效应、其净效应可调整心 律失常的药律失常的药 l l 通过上游调控调整心律通过上游调控调整心律 l l 通过治疗原发疾病调整心律通过治疗原发疾病调整心律 l l 通过调节多离子流达到膜内外离子平衡通过调节多离子流达到膜内外离子平衡 调整心律调整心律 调调 律律 调律终点调律终点 l l 遏制心律
10、失常，但无致心律失常作用遏制心律失常，但无致心律失常作用 l l 减少或不增加心律失常死亡率减少或不增加心律失常死亡率 l l 减少或不增加总死亡率减少或不增加总死亡率 明显抑制明显抑制IkIk电流电流明显抑制明显抑制Ik1Ik1电流电流明显抑制明显抑制ItoIto电流电流 参松养心参松养心 调节心脏多离子通道，其正效应类似胺碘酮调节心脏多离子通道，其正效应类似胺碘酮 但无其副作用但无其副作用 通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常 浦介麟，等浦介麟，等. .中华医学杂志中华医学杂志,2007,87(14):995-998,2007,87(14):995-
11、998 治疗后 治疗前 心电生理指标改善（MS） 结论：参松养心提高固有频率，不延长结论：参松养心提高固有频率，不延长Q-TQ-T间期；改善窦房结恢复时间和间期；改善窦房结恢复时间和 传导时间；改善房室传导和不应期传导时间；改善房室传导和不应期 提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常提示：参松养心通过调节窦房结功能治疗缓慢性心律失常 参松养心调节窦房结功能参松养心调节窦房结功能 浦介麟，等浦介麟，等. .中华医学杂志（英文版）中华医学杂志（英文版）,2009,2009 结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均P P0.050.05） ，增强心肌细
12、，增强心肌细 胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律 参松养心改善供血参松养心改善供血 保护心功能保护心功能 中医科学院西苑医院中医科学院西苑医院 参松养心对心肌微循环灌注的影响参松养心对心肌微循环灌注的影响 梗死相关梗死相关 区区 正常区正常区 时间强度曲线时间强度曲线 （QLABQLAB分析分析软件软件） 横坐标：时间横坐标：时间 纵坐标：造影剂强度纵坐标：造影剂强度 FlashFlash时刻时刻 拟合曲线拟合曲线 Y=AY=A (1-e(1-e t t )+C)+C A A代表代表微血管密度微血管密度， 代表血流速度的曲线代表血流速度
13、的曲线 斜率斜率，AA 代表心肌血流量代表心肌血流量 实时心肌超声造影实时心肌超声造影 a a b a ab 973973项目项目 结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循结果：超声微泡显影显示参松养心可增加缺血区微血管密度、微循 环速度，微循环血流量环速度，微循环血流量 提示：参松养心改善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌提示：参松养心改善缺血区微循环，增加心肌灌注保护心肌 A 造模前 B 造模后1d C 造模后2w D 参松造模后2w E 造摸后4w F 参松造模后4w 王晞王晞, ,黄从新黄从新, ,等等. .中华心律失常学杂志中华心律失常学杂志,2012,16(6):
14、417-421,2012,16(6):417-421 a:a:与假手术组对照组相比；与假手术组对照组相比； b:b:与心梗组相比；与心梗组相比； c:c:与心梗参松组相比与心梗参松组相比 参松养心与胺碘酮对微循环影响的对比参松养心与胺碘酮对微循环影响的对比 973973项目项目 结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势结果：参松养心较胺碘酮改善缺血区微循环灌注有明显优势 电镜电镜X10000X10000倍倍 A A：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组 结果：结果：参松养心参松养心增加增加心肌心肌CD3
15、4CD34阳性计数和阳性计数和微血管微血管相对相对密度密度，维持，维持 内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀内皮细胞基底膜完整，降低细胞肿胀 提示：参松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能提示：参松养心可改善微血管内皮细胞结构与功能 参松养心改善微循环机制参松养心改善微循环机制 微血管内皮结构微血管内皮结构 973973项目项目 WGAWGA荧光染色荧光染色（400400 倍倍） A A：假手术组；：假手术组；B B：心梗组；：心梗组；C C：心梗参松组；：心梗参松组；D D：心梗胺碘酮组：心梗胺碘酮组 红色为红色为CD34CD34阳性计数阳性计数 AB CD B D A C CD34CD34：微血
16、管内皮细胞标志物：微血管内皮细胞标志物 a a：与假手术组相比，：与假手术组相比，P0.05 P0.05 ； b b：与心梗组相比，：与心梗组相比， c:c:和心梗参松组相比和心梗参松组相比P0.05P0.05 973973项目项目 结果：参松养心增加结果：参松养心增加VEGFVEGF、CNPCNP、PGI2PGI2、eNOSeNOS 水平，降低水平，降低AngIIAngII 、ET-1ET-1、 ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1水平，较胺碘酮明显水平，较胺碘酮明显 提示：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组提示：参松养心可通过调控血管活性物质稳定内皮功能，改善心肌组 织微循环织微循环 参松养心改善微循环机制参松养心改善微循环机制 血管活性物质血管活性物质 973973项目项目 参松养心对心功能的影响参松养心对心功能的影响 a:a:和假手术组对
