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1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;新药开发的基本概况（一） 新药研发概论 n 新药研发 R n 1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱; n 1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从 秋水仙种子中分离出秋水仙碱 n1821年，从咖啡豆中得到咖啡因; n1828年，从烟草中提取出尼古丁; n1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因; n1856年，从古柯树叶中得到古柯碱; n1871年，从山道年篙中得到山道年碱; n1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。
2、 十九世纪中期，有机合成巨大进步 n1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合 成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但 由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年 ，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸 阿司匹林。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以 抗乳腺癌、肠癌。 18841884年，化学家克诺尔年，化学家克诺尔(L. (L. KnorrKnorr) )在研究奎宁时偶在研究奎宁时偶 然合成了氨基比林，然合成了氨基比林，18861886年，发现其有退热作用，年，发现其有退热作用， 18931893年合成了匹拉米洞。年合成了匹拉米洞。 18861886年，发现
3、染料中间体苯胺及乙酰苯胺年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺( (退热冰退热冰 ) )有解热镇痛作用，有解热镇痛作用，18871887年合成了其衍生物非那西丁年合成了其衍生物非那西丁. . 去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比 妥妥 1920s，苏格兰科学家亚历山大&amp;amp;#183;弗莱明原来从事流感 研究工作。在他的实验室里培养了一些葡萄球菌一 种引起传染性皮肤病和脓肿的常见细菌。由于疏忽而忘 记为一个盛有葡萄球菌的培植盘子盖上盖子，结果他发 现盘子中生长出的青色霉菌将周围的葡萄球菌全部杀死 。后来，弗莱明还曾风趣地说，这一发现要归功于他
4、的 粗心大意。 “机会，只留给有准备的头脑。” Paul Ehrlich 通过构效关系的研究发现扑 疟奎、阿的平等合成抗疟药。 Paul Ehrlich Paul Ehrlich （德）认为抗体的形（德）认为抗体的形 成是机体的一种免疫应答现象，主要成是机体的一种免疫应答现象，主要 是体液中产生了相应抗体，从而确立是体液中产生了相应抗体，从而确立 了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以 关于抗体形成的侧链学说共获关于抗体形成的侧链学说共获19081908年年 的诺贝尔生理和医学奖。的诺贝尔生理和医学奖。 免疫系统对外来物质产生一系列反应的过程称 为免疫，而这种反应本身
5、则称为免疫应答。能够在 机体中引起特异性免疫应答的物质称为抗原，免疫 应答的结果则是刺激机体产生与抗原相对应的特异 性抗体和引起细胞免疫。 正常情况下，抗体与抗原在机体内结合后，可以 被吞噬、排泄而将抗原清除。如果这种抗原属于外源 性致病抗原（细菌、病毒、毒素），可以由此达到杀 灭或削弱抗原危害的目的。 进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物 细胞细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效, ,被被 认为是现代化学治疗（认为是现代化学治疗（chemotherapychemotherapy）和分子药理学）和
6、分子药理学 （molecular pharmacologymolecular pharmacology）的始点。）的始点。 二十世纪三十年代六十年代 特征：合成药物大量涌现，内源性生物活性物 质的分离鉴定和活性筛选，酶抑制剂的应用等，黄 金时期。分子药理学的发展和酶学发展是基础。 构效关系-对病原体生理、生化的影响指 导设计新药 定向发掘阶段（development） 1932年，偶氮染料“百浪多息 ”。 1935年，能够治疗细菌感染性 疾病。 推测药效团偶氮结构，但是体 外无活性。体内代谢成磺胺，奠定 了磺胺类药物的基本结构。 1938年，磺胺吡啶； 1940年，磺胺噻唑，磺胺嘧啶等杂环磺胺
7、类药物； 1951-1953年，磺胺甲基异噁唑等； 1956年，长效磺胺药，磺胺甲氧嗪； n甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广 泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。 n以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素 的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶 性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 n从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机化 学的理论和实验技术的发展有密切的关系。 二十世六十年代- 问题： 疑难重症治疗水平低； 欧洲反应停事件； 八十年代硅酮事件. 规定新药进行： 致畸（teratogenic） 致突变（tutenogenic） 致癌性（caroinogenic）
8、药物设计阶段（Design） 20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心 脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到 了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令 人满意。 物理化学和物理有机化学物理化学和物理有机化学, ,生物化学和分子生物化生物化学和分子生物化 学的发展学的发展, ,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测 定、质谱、核磁共振和定、质谱、核磁共振和X-X-线结晶学的进步线结晶学的进步, ,以及电子计以及电子计 算机的广泛应用算机的广泛应用, ,为阐明作用机理和深入解析构效关系为阐明作用机理和深入解析构效关系 准备了坚实的理论和强有力的
9、实验技术准备了坚实的理论和强有力的实验技术, ,使药物化学的使药物化学的 理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。各理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。各 个学科的发展个学科的发展-药物设计学药物设计学 二、药物分子设计二、药物分子设计 Molecular Drug DesignMolecular Drug Design Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进 行 药物设计学 分子生物学 结构生物学 基因组 生物信息学 数学 统计学 药物化学 有机药物化学 计算机科学 计算化学 分子药理学 一般药理学 药物分子设计的策略基础 n分子的多样性
10、、互补性和相似性构成了设计方 法的策略基础 n分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质 基础 n分子的互补性（complementarity）是分子识别和 受体-配体结合的基础和推动力 n分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不 同的含义 2000年2月人类基因图草图绘制完成功 能基因学研究蛋白质组学、糖、药物代谢等交 叉学科发展不断发现新靶点。 组合化学 Combinatorial chemistry n同时制备含众多分子的化合物库 n以代数级数增加构建块的数目，库容量则 以几何级数增加 n与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）
11、技术结合，可极大地加快先导物发现和优化 的速度 组合合成 Combinatorial synthesis n平行合成和混分合成 n固相合成和液相合成 n小分子组合合成 n计算机辅助设计及虚拟库合成 组合化学（combinatorial chemistry）： 1988 年Furda等首先提出了组合化学的概念 组合化学：自动化操作的有机合成策略，结构相似 的大量同系物，化合物库（chemical libraries） 在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产 物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。 每个反应是独立进行的，如上述反应当每个反应同时独立进行 时，即为平行合成方式。 组合生物合
12、成 Combinatorial biosynthesis n基本原理 基因变异（混合、匹配、交换、突变等） 基因克隆 多种变异的酶系 多种非天然的天然物质 聚酮合酶催化合成红霉素 组合生物催化 Combinatorial biocatalysis n基本原理 变异酶系或微生物酶系 催化小分子化合物转化 多种人工的天然化合物 岩白菜内酯的生物催化组合库 高通量筛选（high throughput screening） 组合化学研究分三个阶段：分子多样性化合 物库的合成；群集筛选（进行活性检测）；活性分 子的结构测定。 计算机辅助药物设计（CADD） ?药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Lig
13、and ）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（ Enzyme），相结合产生 分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合 可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到 治疗. 广义的计算机辅助药物设计 利用计算机搜寻，检索资料，处理信息 受体和酶的X-衍射数据库 蛋白质的立体结构数据库 组合化学（Combination Chemistry） 和高通量筛选（High Throughput Screen） ?也都必须使用计算机处理 盲筛积累 的 大量数据 数学建模 药物分子 结构 药效活性 关系 设计新分子 信息反馈 不断重复 合成 和药效 测试 新药 根据受体的化学和几何结构是否已知把研究的
14、问题分 成两大类 确定药效结构问题 ?（Identifying the Pharmacophore Problem） 对接问题（Docking Problem） 药物 作用 靶标 发现 计算机模拟药物与靶标作用 发现新 的先导 化合物 新药 化学信息学（chemoinformatics） n化学信息学:从各种信息资源中提取有用的数据， 将数据转化为信息，再将信息转换成有效的知识， 以加速新药先导化合物的发现合转化。 n以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众 多领域。涉及化学、化工、生物、材料、环境、能 源、地球与空间资源、冶金等领域。 结构生物学（structural biology） 结
15、构生物学是利用各种物理化学手段来研究生物 大分子、超分子等复杂体系中组织结构与动态运动的 科学。从狭义的角度来讲，结构生物学就是利用X射 线、电子显微镜、核磁共振三大技术手段来解析生物 大分子的三维精细静态（平均）结构的学科。 只有清楚了生物大分子的三维精细结构，才有可能最 终从基本原理出发来解释生物大分子的运动和相互作 用。 生物信息学(bioinformatics) 生物信息学是一门多学科交叉科学，综合运用生 物学、信息学、统计学、数学、物理学、化学、计算 机及网络科学等为主要工具和手段，发展各种软件， 对逐日大量增长的DNA序列、蛋白质的序列和结构进行 收集、处理、存储、管理、分配、加工
16、、分析和解释 等，来阐明和理解大量数据，使之成为具有明确生物 意义的生物信息。通过对生物信息的查询、检索、比 较和分析，从中获取基因编码、基因调控、核酸和蛋 白质结构功能及其相互关系等。 合理药物设计(rational drug design) 合理药物设计：指依据生命科学研究中所揭合理药物设计：指依据生命科学研究中所揭 示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药 物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的 化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子。化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子。 三、先导化合物三、先导化合物 Lead CompoundLead Compound 新药发现的途径 经验积累 神农“尝味草木，宣药疗疾，救 夭伤人命”。 神农尝百草，一日之间而遇七十 毒。 药物的发现和应用起源于人类生产 实践过程中的经验积累而完成的，这一 过程是人类进行的无意识的自然药物筛 选过程。 “神农尝百草，始有医药神农尝百草，始有医药” 365种药物 偶然发现 2002年，美国著名的连线杂 志列出10项轰动全球的偶然发明发现 。 &amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
