哮喘治疗进展YQ

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1、<p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;&amp;amp;lt;p&amp;amp;gt;&amp;amp;amp;lt;p&amp;amp;amp;gt;支气管哮喘进展支气管哮喘进展 Bronchial AsthmaBronchial Asthma 四川大学华西医院呼吸内科四川大学华西医院呼吸内科 易易 群群 哮喘（asthma） 定义： 支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞 ，T淋巴细胞，肥大细胞、中性粒细胞及上皮 细胞）和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾 病，这种炎症使气道反应性增高，通常出现

2、广泛可逆性的气流受限，并引起反复发作性 的喘息，气急，咳嗽或胸闷，常在夜间和（ 或）清晨发作，加剧，多数患者可自行或经 治疗后缓解。 作为一个世界性的疾病作为一个世界性的疾病 哮喘累及哮喘累及 3 3 亿患者亿患者 中国有中国有35 000 35 000 000000哮喘患者哮喘患者 你认识他们吗？你认识他们吗？ 哮喘治疗目标哮喘治疗目标 &amp;amp;amp;amp;#252;最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 &amp;amp;amp;amp;#252;最少的(不常有的)哮喘发作(加重) &amp;amp;amp;amp;#252;无急诊就医 &a

3、mp;amp;amp;amp;#252;最少(或无)需用 ?2激动剂 &amp;amp;amp;amp;#252;无活动受限，包括运动 &amp;amp;amp;amp;#252;PEF变异率 225,000 家庭的筛选 ? 8,519 哮喘病人 ? 3 大洲 ? 16 国家和地区: Europe*: France, Germany, Italy, Netherlands, Spain, Sweden, UK America* Asia Pacific*: China, Hong Kong, Korea, Malaysia, Philippines, Singapore, Ta

4、iwan, Vietnam Rabe, Eur Respir J, 2000 GSK, Data on file: AIRIAP 中国：哮喘严重制约患者的正常生活中国：哮喘严重制约患者的正常生活 在一年中，因 哮喘而需要住 院或急诊治疗 的患者 33% 因哮喘而失去 就业机会的患者 58% 因哮喘而无法进行 运动和休闲活动 的患者 79% 因哮喘而有睡 眠障碍的患者 68% 因哮喘而改变自己 原来生活方式 的患者 63% 因哮喘而无法进行 正常的体力活动 的患者 74% Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2) 263-268 中国：哮喘死亡

5、率最高中国：哮喘死亡率最高 在中国，每100，000位哮喘患者中有36.7位哮喘 患者因哮喘死亡。 “Global Burden of Asthma”, Masoli M et al. Global Initiative for Asthma (GINA), 2004 坚持坚持GINAGINA和我国哮喘指南推荐的规范化治疗和我国哮喘指南推荐的规范化治疗 l减少症状 l减少急性发作 l提高活动能力 l提高生活质量 l保护肺功能 l降低死亡率 2002 GINA 1994 2006GINA:哮喘管理理念 的重大革命 20032005 2006 正规治疗前哮喘严重度分级 治疗前的临床表现 症状夜间症

6、状PEF STEP 4 重度持续 STEP 3 中度持续 STEP 2 轻度持续 STEP 1 间歇发作 连续有症状 限制日常活动 每天都有症状 每天需用?2-激动剂 发作时影响活动 1 次/周但 2 次/月 60% - 30% 80% 预计值 变异率 20-30% 80% 预计值 变异率 22次次/ /周周任一周有部分控制任一周有部分控制 的三个或更多的特的三个或更多的特 征征 活动动受限无无有有 夜间间症状/夜醒无无有有 需要缓缓解症状药药 物 无（无（ 2 2次次/ /周）周）22次次/ /周周 肺功能 (PEF或 FEV1) 正常正常 800 &amp;amp;amp;amp;

7、#181;g 500 &amp;amp;amp;amp;#181;g 最重要的是根据病人对治疗的反应来决定给予药物的剂量 长效?2受体激动剂 Long acting ?2 agonist,LABA 第一部分第一部分 吸入长效?2激动剂 沙美特罗 ? 高脂溶性药物 ? 通常20-30分钟起效 ? 维持时间达12小时 ? ?2受体选择性最高 ? 剂量效应曲线平坦 (非浓度依赖型) 福莫特罗 ? 水溶性及中等脂溶 性 ? 3-5分钟起效 ? 维持时间可达8-12小 时 ? 效应随剂量增加而 增加(浓度依赖型) ?2-受体激动剂的化学结构 福莫特罗: 中等侧链沙丁胺醇: 侧链较短 沙美特罗:

8、长的侧链 OH N H O CHCH2NHC H C H 2 H O CH 3 OHCH 3 CHCH2NH CH2 OH CH3 CH3 CH3 OH OH C HC H 2NH C H 2 OH OH OO H C H 2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Anderson., Life Sci 1993 亲水的生物相 细胞膜上的 &amp;amp;amp;amp;#223;2受体 沙丁胺醇沙丁胺醇 高亲水性 作用时间短 快速起作用 福莫特罗福莫特罗 中度亲脂性 作用时间长 快速起作用 沙美特罗沙美特罗 高亲脂性 作用时间长 起效较慢 ?2-受

9、体激动剂受体微动力学弥散理 论 不同的不同的? ? 2 2 受体激动剂受体激动剂起效时间起效时间 时间 (分) 0 0 40 30 20 10 102030 Van Noord et al, 1996 15% 福莫特罗 沙丁胺醇 沙美特罗 支气管扩张作用 起效时间 Mean change in FEV1 (% baseline) Van Noord et al, 1995 Time (hours) 0 123456789101112 1 0 0 2 0 3 0 4 0 Mean change in FEV1 (% baseline) 福莫特罗 24&amp;amp;amp;amp;#1

10、81;g 沙美特罗 50&amp;amp;amp;amp;#181;g 沙丁胺醇200&amp;amp;amp;amp;#181;g 不同不同&amp;amp;amp;amp;#223; &amp;amp;amp;amp;#223; 2 2 - -激动剂的维持时间激动剂的维持时间 长效长效 ? ?2 2 - -受体激动剂受体激动剂 改善哮喘改善哮喘 控制的可能机制控制的可能机制 l抑制肥大细胞释放介质? l减轻气道粘膜水肿? l作用于气道感觉神经（NAK）? l降低气道平滑肌反应性? l对皮质激素受体的作用? l对平滑肌内源性功能失常的调节作用？ 第二部分 吸入

11、皮质激素和长效吸入皮质激素和长效?2受体激动剂受体激动剂 联合治疗联合治疗 哮喘患者哮喘患者的治疗方案的治疗方案 增加吸入激素剂量 加吸入长效 &amp;amp;amp;amp;#223;2激动剂 加缓释茶碱 加抗白三烯药物 低剂量吸入激素 控制不良？ GINA：哮喘病人的分级治疗 ICS+LABA 重度持续 中度持续 轻度持续 轻度间歇 按需使用速效?2受体激动剂 吸入激素 平滑肌 功能障碍 气道炎症 ? 炎症细胞的渗出/活化 ? 粘膜水肿 ? 细胞的增殖 ? 上皮损伤 ? 基底膜增厚 ? 支气管狭窄 ? 气道高反应性 ? 过度增生 ? 炎症介质释放 症状/哮喘恶化 长效?2受体激动

12、剂激素 长效长效? ? 2 2 受体激动剂与激素的互补作用模式受体激动剂与激素的互补作用模式 Barnes J, 2002Barnes J, 2002 ?2激动剂增加细胞内cAMP水平，可激活PKA与丝裂原激活蛋白 激酶(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移 ?2-Agonist ?2-Receptor Corticosteroids GRE Nucleus Steroid-responsive gene mRNA Protein Glucocorticold receptor hsp90 MAPK ? PKA ? cyclic AMP 激素与?2受体激动剂之间的相互作用 &amp

13、;amp;amp;amp;#223;2-受体 ? 激素对&amp;amp;amp;amp;#223;2-受体的作用 激素受体 激素 抗炎作用 ? &amp;amp;amp;amp;#223;2-激动剂对激素受体的作用 &amp;amp;amp;amp;#223;2-受体激动剂 支气管扩张作用 Barnes Nice 2001 皮质激素与皮质激素与LABALABA：小结小结 l l 皮质激素和皮质激素和 b b 2 2 - -激动剂作用于气道功能的不同环节，激动剂作用于气道功能的不同环节， 但可以相互补充但可以相互补充 l l 皮质激素可抑制气道炎症，但剂量反应曲线相对平

14、坦皮质激素可抑制气道炎症，但剂量反应曲线相对平坦 l l 某些环节皮质激素无效但某些环节皮质激素无效但b b 2 2 - -激动剂可以发挥作用，如：激动剂可以发挥作用，如： 气道平滑肌气道平滑肌 肥大细胞肥大细胞 浆液渗漏浆液渗漏 感觉神经感觉神经 l l 皮质激素和皮质激素和 b b 2 2 - -激动剂之间存在相互协同作用激动剂之间存在相互协同作用 两种药物分别通过两个吸入器吸入 舒利迭?中的FP与SALM预先结合通过 一个吸入器吸入 舒利迭TM准纳器? ( Seretide? Accuhaler?) 主要成份：沙美特罗(吸入长效?2受体激动剂) 丙酸氟替卡松(吸入糖皮质激素) 两种剂型：

15、50/100?g；50/250?g； 50/500?g 吸入装置：准纳器?(Accuhaler?) 适应症： 4岁及4岁以上儿童和成人哮喘 用法用量： 一次一吸；一日两次 Symbicort?(信必可) Turbuhaler? ICS和LABA复合装置的优越性 ? ? 把把ICSICS和和LABALABA放在一个吸入装置方便病人使放在一个吸入装置方便病人使 用用，提高用药依从性。提高用药依从性。 ? ? 由于以同一装置同一方式同时吸入，药物可等由于以同一装置同一方式同时吸入，药物可等 比均匀地沉积在气道，更能发挥两者比均匀地沉积在气道，更能发挥两者的的协同效协同效 果，从而提高果，从而提高其其

16、药物疗效药物疗效 疗效确切，控制哮喘优于其它药物或组 合 起效迅速，提高病人使用吸入激素的依 从性 吸入装置使用方便，病人依从性好 由于只需低剂量激素就可控制哮喘，避 免大剂量激素的副作用，长期使用安全 性好 ICSLABA联合治疗的主要优点 第三部分 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 LeukotrienLeukotrien receptor receptor antagonist,LRTsantagonist,LRTs Leukotrienes Other inflammatory mediators This slide is an artistic rendition. Adapted

17、 from Holgate ST, Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S1-S4; Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S18-S36; Henderson WR Jr et al Am J Respir Crit Care Med 2002;165:108-116; Peters- Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Varner

18、 AE, Lemanske RF Jr. In Asthma and Rhinitis. Oxford, UK: Blackwell Science, 2000:1172-1185. No InflammationInflammationAsthma 白三烯: 在哮喘早期即发挥作用并贯 穿整个病程 Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995. 半胱胺酰白三烯的作用位点和生物效应 Airway epithelium Increased mucus secretion Decreased mucus transport Cationic proteins (epithelial cell damage) Increased release of tachykinins Sensory C fibers Smooth muscle Contraction and proliferation Inflammatory cells (e.g., ma&amp;amp;amp;lt;/p&amp;amp;amp;gt;&amp;amp;lt;/p&amp;amp;gt;&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p>