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1、CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为：避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflamma
2、tion）;细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）;基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。背景介绍我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它
3、们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十年中，这个概念已经得到确认和发展，就是肿瘤生物学不能只是通过对这些癌细胞特性描述来进行简单的理解，而是应该包括“肿瘤微环境”对肿瘤形成的贡献。直到本文出版为止，癌症研究的非凡进程中，新的研究致力于阐明和订正标志能力的初始形式。另外也有部份研究提出了我们在初始标志特征
4、中未完整的问题和突出性机制概念。受这些进展的鞭策，我们重新回顾了初始标志，考虑到新的概念应该包含到这个名单中，并对招募来的基质细胞的功能及其对肿瘤生物学的贡献进一步阐述。标志能力概念上的进展癌症的6个标志-这些特征性而且互补的能力使肿瘤可以生长并向远处转移，持续地为理解癌症生物学提供坚实的基础。(图1; 见当前图片的可下载补充信息)。在这篇综述的第一部份，我们简要地回顾了2000年初始描述的各个标志的本质，并附上选择性的概念性进展的插图（用副标题的斜位字区别），这些是过去10年来的概念进展，可以用于理解它们的基本机制。接下来的部份，我们阐述了拓宽概念深度的新进展，按顺序描述了导致获得这6种标志
5、性能力决定性特征，两种新发现的标志性能力，肿瘤微环境的结构和信号相互作用，这两种能力决定了癌症的表型，最后我们讨论这些概念在治疗应用方面的新领域。维持增殖的信号癌细胞最值得争论的基本特征之一是它们持续慢性增殖的能力。正常组织小心地控制着生长启动信号的产生和释放，这些信号指导进入细胞增殖和分化周期并在这个周期运行，从而维持细胞数量的稳态，从而维持正常组织结构结构和功能。癌细胞通过下调这些信号而变成它们自已命运的主宰。这些启动信号大多数是由结合在细胞表面受体上的生长因子来传输的，典型特征是包含了细胞内酪氨酸激酶区域。这个区域通过胞内信号途径发送信号，从而调节细胞通过细胞周期，表现为细胞增殖（也就是
6、细胞数量的增加）；通常这些信号也影响细胞生物学性质，如细胞生存和能量代谢。值得注意的是，精确地鉴定和寻找在正常组织中开启的增殖信号源头在上一个十年中是很难理解的，而现在仍然如此。而且我们对于这个控制丝裂原信号释放的机制仍然知之甚少。对于这个机制的部份理解是与以下事实并存的，细胞因子的信号控制细胞的数量和在组织中的位置，是通过一个短暂的而且是空间调节的方式从一个细胞向它的周围细胞传递；这种旁分泌信号在实验中难以评价。另外生长因子的生物利用度的调节通过以下方式进行：隔离细胞周围空间和细胞基质，活化蛋白酶、硫酸酯酶以及其它对这些酶类的释放和活化有关的网络，显然这是一个高度特异性和局限性的方式。相对来
7、说，癌细胞中的丝裂原信号是比较好理解的(Lemmon and Schlessinger, 2010; Witsch et al., 2010; Hynes and MacDonald, 2009; Perona, 2006)。癌细胞可以通过多种代替途径获得持续增殖的信号：它们可能自已产生生长因子配体，从而通过表达同源受体作出反应，结果导致自分泌增殖剌激。另一种替化方法是，癌细胞可能发送信号到肿瘤相关支持间质中的细胞，作为后者的反应提供了各种生长因子给癌细胞(Cheng et al., 2008; Bhowmick et al., 2004).受体信号也可以通过上升表达于癌细胞表面的受体蛋白水平
8、而下调，对数量有限的配体生长信号产生高度的反应性表现。同样的结果出现在受体分子结构改变中，使配体依赖的启动更为方便。生长因子依赖可能是从这些受体下游信号启动途径复合物结构活化衍生而来，避免了剌激这些配体介导的受体活途径的需求。由于许多下游信号途径是由配体剌激的受体发出的，如来自Ras信号传感器的反应，可能只是一个由活化受体传导亚类的代表。体细胞突变活化依赖的下游途径癌细胞基因组的高通量DNA测序显示了在某些人类肿瘤中存在体细胞突变，这预示着通常由活化的生长因子受体激活的信号回路的基本激活。我们目前已经明确的是40%人类恶性黑色素瘤包含了活化的变异，可以影响B-Raf蛋白，从而通过Raf到丝裂原
9、活化蛋白（MAP）激酶途径(Davies and Samuels2010)。相似地，在大量的肿瘤类型中检测出PI3-K催化亚单位的亚型，它们服务于高度活化的PI3-K回路，包括关键性的Akt/PKB信号转导蛋白(Jiang and Liu,2009; Yuan and Cantley, 2008)。在生长因子受体发出的多种途径相互作用的功能影响方面，活化上游（受体）与下游（转导蛋白）信号对肿瘤的作用仍不明确。破坏减弱增殖信号机制的负反馈最近的研究结果突出了负反馈链的重要作用，正常情况下它的启动是用于减缓各种类型的信号，从而通过细胞内回路的信号流得到稳定的调节。(Wertz and Dixit,
10、 2010; Cabrita and Christofori, 2008; Amit et al.,2007; Mosesson et al.,2008). 这些负反馈机制的缺点在于具有增强增殖信号的功能。这一类型调节的原型包括Ras癌蛋白：Ras的致癌效应并不是它本身信号活性高度活化的结果；而是致癌变异影响了ras基因而减弱了GTP酶活性，它作为一个本质上是负反馈的机制启动，这个机制平时是用于确保活化的信号传递是短暂的。相似的负反馈机制在增殖信号回路中的多个节点中启动。一个重要的例子是PTEN磷酸化酶，它通过降解PIP3而抵消PI3K的功能。PTEN的无功能变异放大了PI3K的信号并启动多种
11、癌症实验模型的肿瘤生成；在人类肿瘤中，PTEN的表达通常是通过启动子甲基化完成的(Jiang and Liu,2009; Yuan and Cantley, 2008).另一个例子是mTOR激酶，一个细胞生长和代谢的协调子同时位于PI3K途径的上下游。在某些癌细胞内的回路中，mTOR的活化通过负反馈导致PI3K信号的抑制。这样的话，当癌细胞内的mTOR在药理学水平上（如雷帕霉素）被抑制，相关负反馈的丢失导致PI3K和它的效应子Akt/PKB活性的增加，进而减弱mTOR的抗增殖抑制效应(Sudarsanam and Johnson,2010; OReilly et al.,2006).人类癌细胞
12、中可能将证明广泛存在一种或另一种的信号途径减弱负反馈环，作为一种使细胞达到非依赖性增殖的方式。此外，干扰这种减弱信号可能有利于对有丝分裂信号靶向治疗药物的适应性抵抗的进展。过度的增殖信号能触发细胞衰老早期研究癌基因的作用确定了这样一个概念，这些基因的不断表达以及已经证明的这个信号所致的蛋白产物导致相应的癌细胞增殖速度增加从而肿瘤生长。最近的研究破坏了这个概念，由RAS，MYC和RAF等癌蛋白剌激的信号过度表达可以引起来自细胞的抵抗反应，特别是诱导细胞衰老或/和死亡(Collado and Serrano,2010; Evan and dAddadi Fagagna,2009; Lowe et
13、al.,2004)。例如，培养的细胞表达高水平的Ras癌蛋白可能进入非增殖但能存活的状态，称为衰老；相反的，如果细胞表达低水平Ras可能避免衰老而进入增殖。衰老细胞具备的特征，包括增大的细胞质，缺乏增殖标志，以及表达衰老诱导的-半乳糖酶，这些特征在经设计的过度表达特定癌基因的小鼠组织中大量出现。(Collado and Serrano, 2010; Evan and dAddadi Fagagna, 2009)并且在一些人类黑色素瘤病例中普遍存在(Mooi and Peeper,2006)。这些相互矛盾的表现反应了不同的细胞防御机制，以减弱细胞经历过高水平的特定类型信号。相应地，癌细胞内的致癌
14、信号可能表现为在最大剌激有丝分裂和避免这些抗增殖防御之间的妥协。作为代替方案，一些癌细胞可能通过使这些衰老或凋亡诱导回路失去功能而适应高水平的致癌信号。负性调节细胞增殖逃避生长抑制除了诱导和持续的正性剌激生长信号的标志性能力外，癌细胞应该也具备有力的方案以负性调节细胞增殖；这些方案中的大部分依赖于抑癌基因。成打的肿瘤抑制子可以在不同途径上限制细胞的生长和增殖，这些是通过这种或那种方式对动物或人类癌症进行特征性抑制发现的；很多这些基因已经通过小鼠实验以获得或失去功能来确实真正是肿瘤抑制子。两种典型的肿瘤抑制子编码RB（视网膜母细胞相关）和TP53蛋白；它们在两个关键的细胞调节互补回路中起着中央控
15、制节点的作用，控制着决定细胞增殖或代替以活化衰老和凋亡程序。RB蛋白整合来自胞内和胞外的不同信号，并相应地，决定细胞是否通过细胞生长和分裂周期(Burkhart and Sage, 2008; Deshpande et al.,2005; Sherr and McCormick, 2002). RB途径存在功能性缺陷的癌细胞缺乏了细胞周期进程的关键性守门员的功能，它的缺席允许细胞持续增殖。由于RB转导来自细胞外的大部份生长抑制信号，TP53接受来自功能区在胞内的操作系统的压力和不正常感受器的输入信号：如果基因组损伤的级别过度，或如果核苷酸库水平，生长启动信号，乳糖，或氧合水平不在最佳状态，TP
16、53将使细胞周期进程停止直至这个状态正常化。另一种代替方法，当这个细胞亚系统的警戒信号到了无可挽回或损伤无法弥补时，TP53将触发凋亡。值得注意的是，活化的TP53的效应是复杂的而且是环境依赖性的，依细胞类型以及细胞压力严重性和压力抵抗情况，还有基因组损伤而变。虽然两种经典的增殖抑制-TP53和RB-具有重要的调节细胞增殖的功能，多个系列的证据表明它们各自作为一个更大的网络的部份，这些网络作为一个功能冗余。例如，嵌合体小鼠全身普遍都具有Rb基因缺乏的细胞，但令人惊讶的是没有出现细胞增殖异常，除了本来期望Rb功能的缺失将允许这些细胞以及它们传代细胞的分化周期持续进行；一些Rb缺乏细胞株将令人满意地进展成肿瘤。同时，在这些嵌合体小鼠体内的缺乏Rb细胞参与了相对正常组织形态；唯一成为肿瘤的是晚期垂体中(Lipinski and Jacks,1999)。相似地，TP53缺乏的小鼠发育正常，表现为大量的正常细
