在多种口服抗糖尿病药物(OADS)治疗的

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1、在多种口服抗糖尿病药物（在多种口服抗糖尿病药物（OADS）治疗的）治疗的 2 型糖尿病患者中型糖尿病患者中 加用甘精胰岛素治疗的疗效与安全性加用甘精胰岛素治疗的疗效与安全性 Efficacy and safety of insulin glargine added to ongoing therapy with multiple oral antidiabetic drugs(OADS) in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) EASD 2007 poster 研究背景及目的：研究背景及目的： 强化血糖控制能降低糖尿病相关的微血管及大血管

2、并发症的发病率。 由于 糖尿病病程具有进行性加重的特征，患者往往从口服降糖药（OAD）进行糖尿病治疗发展 到需采用基础胰岛素， 且最终发展到需采用餐时胰岛素进行治疗。 本研究的目的是通过测定 糖尿病患者 A1C 以及空腹血糖（FPG）水平来评估口服降糖药治疗时添加基础胰岛素治疗 的疗效及安全性。 材料与方法：材料与方法： 在口服降糖药治疗时添加基础胰岛素治疗的成人 2 型糖尿病患者中， 进行一项 开放、平行 3 组研究，且患者按 1：1：1 的比例随机分配接受每天 1 次、2 次及 3 次餐时胰 岛素 glulisine 注射。在该研究（N=643）为期 14 周的导入期内，分析其疗效和安全性

3、。患 者的入选标准是，A1C8.0且联合使用两种或两种以上的口服降糖药至少 3 个月。口服 药物治疗亚组包括患者联合使用二甲双胍 （MET） 、 磺脲类 （SUs） 、 和/或噻唑烷二酮类 （TZDs） 药物。有关药物剂量的数据来自于患者日记的自我记录报告。 结果结果：相关人口统计学特征（男性占 50.5，白种人占 65.3，年龄：52.310.2 岁；体重 指数（BMI） ：35.814.2kg/m2；2 型糖尿病病程：8.56.2 年；平均 A1C 水平：9.81.4； 平均 FPG：231.8mg/dL）在 3 个口服降糖药治疗亚组中均相当。患者在继续其口服降糖药治 疗的同时， 初始接受

4、 10U 的甘精胰岛素； 剂量调整基于平均早晨空腹血糖是否达到250 根据研究者的的判断增加剂量根据研究者的的判断增加剂量 110-250 增加剂量增加剂量 2U 100-109 根据研究者的的判断增加剂量根据研究者的的判断增加剂量 0-2U 70-99 不需调整剂量不需调整剂量 70 根据研究者的的判断降低剂量根据研究者的的判断降低剂量 2-4U 7.0% 70 根据研究者的的判断降低剂量根据研究者的的判断降低剂量 2-4U A1C=糖化血红蛋白糖化血红蛋白 A1C；SMBG=自我血糖监测自我血糖监测 测量结果测量结果 ? 疗效测量结果包括： ? 基线（筛查时） 、导入期开始时、导入期第 7

5、 周以及导入结束时的 A1C 水平 ? 导入期开始及结束时的空腹血糖水平（FPG） ? 空腹及餐前自我血糖监测（SMBG）值 ? 采用日记来收集胰岛素剂量 ? 安全结果包括低血糖事件的发生、不良反应事件、标准血生化实验室监测值，以及临床 评估（体检、重要体征以及体重） 。 统计分析统计分析 ? 描述性统计包括每个口服降糖药联合治疗亚组的样本量、 样本均值、 标准差、 百分位数， 以及连续变量的最小值及最大值。 ? 分类变量使用频率及百分数表示。 ? 为进行比较分析，根据共同的基线评估来调整描述性数据及比较是至关重要的。因此， 一个混合模型、 重复测量分析被用于产生被评估的均值、 校正基线水平的

6、参数后自基线 的变化以及相应的置信界限，以及其他发生效应的基线水平变量。 ? 所有配对口服降糖药的对照，采用同样的校正模型来获得，但是在解释结果 P 值时应 谨慎，因为这些口服降糖药亚组不是按照随机原则分配的。 ? 壁报反映了摘要上呈后最新的数据。 结果结果 患者处理、人口统计学及基线特征患者处理、人口统计学及基线特征 ? 本研究中，共筛选了 1151 例患者， 721 例患者纳入为安全人群（例如，导入期内至少 接受 1 个甘精胰岛素剂量）以及包括要进入导入期意向接受治疗（ITT）的人群 643 例 患者（例如，筛查时或开始导入期-15 周拥有一个 A1C 读数以及导入期内-8 周、-1 周

7、或 0 周随机进入治疗期）至少存在一个 A1C 读数值。 ? 表 2 提供了一个关于意向治疗（ITT）人群的基线人口统计学及疾病特征的概述，依据 口服降糖药的情况确定总体及各亚组概况。如表所示，最大组患者（n=388）接受两种 口服降糖药 MET+SU 联合治疗，且 147 例患者接受 MET+TZD 治疗。 ? 总体上，约 50的患者为男性，且白种人占多数（65） ，平均年龄为 52 岁，平均体 重指数为 35.8 kg/m2，平均糖尿病病程为 8.5 年，以及平均基线 A1C 水平为 9.8。 ? 除了MET+TZD治疗亚组患者稍年轻及SU+TZD治疗亚组患者多数为新诊断糖尿病外， 口服降

8、糖药治疗亚组患者的其他统计学数据均相似。 表表 2.基线人口统计学及疾病特征（意向治疗的人群）基线人口统计学及疾病特征（意向治疗的人群） 特征特征 总体总体 （N=643） MET+SU （n=388） MET+TZD (n=147) SU+TZD （n=52） MET+SU+TZD (n=56) 年龄，岁年龄，岁 均数标准差 52.310.2 53.010.5 49.89.6 52.910.1 53.18.1 性别，男性性别，男性 n（%） 325（50.5） 193（49.7） 75（51.0） 25（48.1） 32（57.1） 种族，种族，n（%） 白种人 黑人 亚裔 多种裔 其他 4

9、20（65.3） 112（17.4） 8（1.2） 4（0.5） 99（15.4） 243（62.6） 75（19.3） 7（1.8） 3（0.8） 60（15.5） 105（71.4） 19（12.9） 1(0.7) 0 22（15.0） 35（67.3） 10（19.2） 0 1（1.9） 6（11.5） 37（66.1） 8（14.3） 0 0 11（19.6） BMI，kg/m2 均数标准差 35.814.2 35.710.9 36.29.3 34.68.4 36.46.9 糖尿病病程，年糖尿病病程，年 均数标准差 8.56.2 8.76.3 7.46.1 8.56.0 10.05.8

10、 基线基线 A1C 均数标准差 9.81.4 9.71.4 9.91.5 9.91.4 9.91.2 基线基线 FPG，mg/dL 均数标准差 231.871.4 228.870.6 236.972.5 232.675.2 238.171.1 A1C=糖化血红蛋白糖化血红蛋白 A1C；BMI=体重指数；体重指数；ITT=意向治疗；意向治疗；MET=二加双胍；二加双胍；SU=磺脲类药物；磺脲类药物；TZD=噻 唑烷二酮类药物 噻 唑烷二酮类药物 疗效疗效 ? 所有意向治疗人群导入期终点（14 周）的平均甘精胰岛素剂量为 60.7 U/天；当依据口 服降糖药亚组进行分析时， 平均甘精胰岛素剂量 M

11、ET+SU 亚组为 61.5 U/天， MET+TZD 亚组为 64.7 U/天，SU+TZD 亚组为 50.2 U/天， MET+SU+TZD 亚组为 51.6 U/天。 ? 14/15 周， 所有意向治疗人群及所有口服降糖药治疗亚组的平均 A1C 水平至基线显著降 低（图 1A） 。 ? 所有意向治疗人群校正后的平均 A1C 水平降低 2.47（ （95可信区间，-2.56 -2.38） ，14/15 周 A1C 水平自基线 9.8降至 7.29 ? MET+TZD 治疗亚组降得最多（2.71，P=0.0043 vs MET+SU；P=0.0283 vs MET+SU+TZD） ? 14/

12、15 周，所有意向治疗人群中约 41的患者 A1C 水平达到7.0；MET+TZD 治疗亚 组达标人数最多（57，P=0.0001 vs MET+SU）(图 1B)。 ? 此外，意向治疗人群中有 557 例患者有空腹血糖读数。在这些患者中，14/15 周校正后 的平均空腹血糖水平自基线降低 105 mg/dL (95%可信区间，-108-101 mg/dL)，如图 2 所示。与 A1C 结果一致， MET+TZD 治疗亚组也观察到最大的血糖改善（-112 mg/dL, P=0.0128 vs MET+SU） 。 图 1. 口服降糖药治疗的 2 型糖尿病患者（ITT 人群）添加每日一次皮下注射甘

13、精胰岛素对 患者 A1C 水平的影响 （A） 导入期终点（14/15 周）校正后的 （B）导入期终点（14/15 周）校正后 平均 A1C 值自基线的变化。 A1C 值达到7.0的患者百分数。 （N=585） MET+SU（n=358） MET+TZD（n=133） SU+TZD（n=47） MET+SU+TZD（n=47） *P=0.0043 vs MET+SU; P=0.0283 vs MET+SU+TZD *P=0.0001 vs MET+SU A1C=糖化血红蛋白 A1C ；ITT=意向接受治疗； CAD=口服降糖药；SU=磺脲类药物；T2DM=2 型糖尿病；TZD= 噻唑烷二酮类 图

14、 2.口服降糖药治疗时添加每日一次皮下注射甘精胰岛素对患者空腹血糖水平的影响： 校正 后的平均空腹血糖导入期终点（14/15 周）自基线的变化 *P=0.0128 vs MET+SU FPG=空腹血糖；MET=二甲双胍；OAD=口服降糖药；SU=磺脲类药物；TZD=噻唑烷二酮 类药物 校正后平均校正后平均A1C值自基线 的变化 值自基线 的变化 患患者者（）（） 总体 OAD 治疗亚组 总体 OAD 治疗亚组 校正后校正后的的平均平均FPG水平水平自自基线基线的的变化变化 总体 OAD 治疗亚组 安全性安全性 ? 在所有意向治疗（ITT）人群及口服降糖药治疗的每个亚组中，都存在导入期添加甘精

15、胰岛素治疗时出现患者体重轻度增加的现象（图 3） 。所有意向治疗（ITT）人群（包括 男性及女性）中，14/15 周体重自基线时的 102.5 kg 增加到 105.6 kg。14/15 周所有意 向治疗（ITT）人群校正后的自基线平均（SE，标准误）变化为 3.5（0.2）kg。 图 3.口服降糖药治疗时添加每日一次甘精胰岛素皮下注射的患者（ITT 人群）校正后的平均 体重导入期终点（14/15 周）自基线的变化 男性 女性 *P=0.0484 vs MET+SU; P=0.0004 vs MET+TZD; P=0.0029 vs SU+TZD; P=0.0080 vs MET+SU+TZD

16、. ITT=意向接受治疗；MET=二甲双胍；SU=磺脲类药物；TZD=噻唑烷二酮 类药物。 ? 如表 3 所示，导入期安全人群其低血糖事件（SMBG50 mg/dL）的发生率很低，721 例患者中只有 91 例患者发生低血糖事件， 其低血糖事件发生率 （事件/患者-年） 为 1.058。 低血糖事件在 MET+TZD 亚组的发生率最低（0.450；P=0.002 vs MET+SU，P=0.020 vs SU+TZD） 。 ? 低血糖事件（SMBG50 mg/dL）及严重低血糖事件（需帮助且 SMBG36 mg/dL 或立 即采取对应升糖措施）的发生率，MET+TZD 亚组同样是最低的（表 3） 。 ? 导入期发生 29 起严重不良反应事件。 唯一 1 例双侧肺炎 （0.3） ， 低血糖事件 （0.3） ， 及严重低血糖（0.3）在超过一个患者中发生（全部在 MET+SU 亚组中发生） 。 校校正