《外源化学物毒性作用的影响因素资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《外源化学物毒性作用的影响因素资料（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、外源化学物毒性作用的影响因素 【内容】 n化学物因素：化学结构、理化性质，不纯物和化 学物的稳定性 n机体因素：物种、个体间遗传学差异，基因多态 性，环境基因组计划，个体因素对毒性易感性的影 响 n环境因素：温度、气湿、气压 n外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学 活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效 的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子 相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒 性作用。 了解影响毒作用因素的意义 1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更 好； 2.人类接触化学物时，这些因素并不能控 制 ，因此，以动物实验结果外推人时，特别在 制订
2、预防措施时，都应予以注意。 化化 学学 结结 构构 理理 化化 特特 性性 不不 纯纯 物物 含含 量量 化学物的稳定性化学物的稳定性 毒毒 物物 的的 生物学活性生物学活性 化学物因素 一、环境化学物的结构和性质 （一）化学结构与毒性：构效关系研 究 影响其毒作用的性质 影响毒作用的大小 1. 化学结构与毒作用性质 苯：麻醉作用、抑制造血机能； 甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显 ； 苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。 多环芳香烃： 三环以下的无致癌活性； 五环的具有明显致癌活性； 七环以上的母体化合物无致癌活性 2. 化学结构与毒性大小 a. 同系物的碳原子数 碳氢化合物（
3、烷、醇、酮等）： 当碳原子数在27之间时：随C数的增加毒性增加。 超过一定限度(7 9个)后：随C数的增加毒性下降。 当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成 环的； b. 卤代 常使毒性作用增强。 如： 肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4 c. 羟化： 芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强 。 d. 胺基：伯胺仲胺叔胺 e. 分子饱和度： 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性 增加，如乙烷间位 旋光异构体：一般L型 D型 3. 化学结构与毒性的关系 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中 具有重要意义 通过比较，预测新化学物同
4、系物生物活 性 推测化学物的毒作用机理 按照人类要求生产高效低毒的化学物 结构-活性（SARs）关系研究，现已成为 毒理学的一个重要分支 近年来，对化学结构与毒作用研究日益深 入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参 数，以回归分析方法，找出化学物结构和生 物效应之间的定量关系，称为定量构效关系 法 ( quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量 描述化学物结构与活性关系的方法。 (二)理化性质 n外源化学物的理化性质 溶解度 电离度 挥发度 分散度 纯度等均与其毒性或毒作用大小有关 1. 溶解度 n脂/水分配系数(
5、lipid/water partition coefficient)：是指化学物在脂(油)相和水相 的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平 衡时的常数。 n一般脂/水分配系数越大，表明脂溶性高， 毒性越大 毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小， 水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3 小3万倍，其毒性亦小。 影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中 易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起 肺水肿。 脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。 2. 分散度 n分散度：是指物质被分散的程度。 n即颗粒越小分散度越大，反之
6、，颗粒越大分 散度越小 影响进入呼吸道的深度： 分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关. n 大于10m颗粒在上呼吸道被阻留 n 5m以下的颗粒可到达呼吸道深部 n 小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出 n 小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺 泡壁 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶 解 影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大 ， 表面积越大，生物活性也越强，如一些金 属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与 呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异 性蛋白，引起发烧，而金属粉尘 （锌尘和铜 尘）则无此作用。 3. 挥发性 n常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸 气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶
7、 剂的LD 50 值相等，即绝对毒性相同，但由于 其各自的挥发度不同， 所以实际毒性相差较 大。 如苯与苯乙烯的LC 50 值均为45mg/L，即 其绝对毒性相同 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及 苯 的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高 浓度，实际上比苯的危害性则低得多 相对毒性: 将物质的挥发度估计在内的毒性 称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶 剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收 的危害程度。 4. 比重 n在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、 矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层， 如下水沟H2S中毒事件。 5. 电离度与荷电性 n化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如 pKa值
8、不同化学物在pH不同的局部环境中电 离程度不同，从而影响跨膜转运 n荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的 阻留率 （三）不纯物和化学物的稳定性 n工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、 杂质、合成副产品等 n商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂 质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的 毒性或毒性效应 例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5- T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本 中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二噁英 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性 经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口 LD50的400万分之一。因此，2,4,5-T
9、的胚胎毒 性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致 。 二、机体因素 （ individual factors) n机体内环境的许多因素都可能影响化学物的 毒作用，主要包括： 物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体其他因素 （一）物种间遗传学的差异 n不同物种（species)、品系(strain)的动物，由于 其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转 化速率存在差异 转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢 反应类型存在缺陷，从而产生不同的代谢产物，表 现出不同的毒作用 n选择毒性（selective toxicity)：是指化学物 在接触条件完全相同情况下，对某种(些） 生 物物
10、质（living matter)的毒性较大，而对 另 一种（些）生命物质的毒性较小的现象。 n生命物质是指不同生物、不同健康状态或不 同组织器官、细胞、亚细胞等。 引起选择毒性的原因： 1.代谢途径差异：包括量的差异和质的差异，是造 成选择毒性的主要因素 2.细胞结构、功能和生化机制不同：如细菌和霉菌 与高等生物细胞不同，细胞内压很高，其细胞外有 一层很厚的细胞壁，很多抗生素就是通过改变细胞 壁的结构和功能，引起细菌和霉菌的崩解而发挥抗 菌作用 （二）个体间遗传学的差异 n同一物种同一品系的不同个体动物，在相同 条件下，接触相同外源化学物均存在不同的 剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异
11、。 个体差异：是指同一种属（品系）之内， 不同个体对外源化学物的反应方面存在的差 异。 高敏感性（hypersesitivity)：是指对一般人不 引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒 性反应 。 耐受性（tolerance)：是指机体反复接触某一 化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制 活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物 量减少，即长期接触某一化学物的个体（群体）对 其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。 决定个体差异的因素： n 基因多态性 n 代谢酶多态性 n 修复功能差异 n个体易感性差异的决定因素是遗传因素， 表现为基因多态性 基因多态性（genetic polym
12、orphism)： 是指一个基因座位最常见的等位基因频率不 超过99，这个基因即具有多态性。 在群体中有大于1的个体存在不同的等 位基因形式，其基因产物的结构和活性可能 不同 基因多态性分类 n1. 单核苷酸多态性 n2. 小卫星 DNA重复序列 n3. 微卫星 DNA重复序列 （三）机体其他因素 n 性别 n 年龄 n 营养与健康状况 年龄年龄 毒作用毒作用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性 幼年成年老年 n限量饮食（dietary restriction，DR)：是 指给予动物应有饲料量的60，但补充足够 量的维生素和矿物质 nDR具有延长寿命和抑癌作用 三、环境因素 气象条件
13、季节或昼夜节律 （一）气象条件 1.温度： n 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细 血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经 皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快 如：对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加，尤其在30以上 n高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学 物 经胃肠吸收 n同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内 存 留时间延长 2. 气湿： n高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境， 可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快 n因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层 的水合作用加强，脂水分配系数较低的化
14、学物 也易吸收 n此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触 时间 3. 气压 n 高气压与低气压环境条件不同，可以引起 外源化学物的毒性改变 如：在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低，但氨基丙苯毒性增强 (二)季节及生物节律 n 一般动物（包括人）24小时内的生理状况 不完全相同，存在生物节律 n 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或 给药的季节不同而有差异 n 在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性 和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定 一 致，以防止出现时间毒性的影响 不同种属的昼夜、季节节节节 律 种属试 剂给药时间毒作用表现 小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间 最长 2:00
15、Am 睡眠时间 最短 人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间 短 大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间 最长 秋 季 睡眠时间 最短 四、接触条件 接触途径 溶剂 毒物浓度与容积 交叉接触 （一）接触途径 实验动物接触外来化合物的途径不同，其 首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同 。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收 速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合 物吸收速度和毒性大小的顺序是： 静脉注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下 注射皮内注射经口经皮。 五、动物笼养形式 n动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草 和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。
