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1、卫生统计学教研室任艳峰临床试验设计1.掌握临床试验的定义和特点2.熟悉临床试验的分期3.掌握临床试验的基本原则4.熟悉临床试验设计的基本步骤与内容5.掌握诊断试验评价的基本指标第一节临床试验基本知识临床试验(clinicaltrial)：以病人或健康志愿者为研究对象，通过和对照组比较来评价临床的治疗干预措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。临床试验的种类（根据处理因素的不同）：药物临床试验治疗方案诊断技术预防性干预措施临床实验的目的：通过应用现代临床研究方法，有效地提高病人的治愈率，降低致残率和病死率，促进病人恢复健康。临床试验研究示意图研究对象（人）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效以病人
2、或健康志愿者为研究对象必须设立对照人为的干预性措施前瞻性研究以人为研究对象动物实验-动物临床试验-个体（病人或健康者）社区干预试验-健康人群心理问题（盲法）依从性问题受试者对于干预措施及试验过程的执行程度伦理学问题（伦理委员会；知情同意书）必须设立对照组通过对照组可以排除试验因素以外的其他影响因素，要求对照除没有受到处理因素的作用以外，在其他方面都与实验组均衡可比。1、安慰剂对照安慰剂是一种虚拟药物，其外形、大小、颜色、重量、气味和口味等都与实验药尽可能一致，但不含有实验药物的有效成分。目的在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等影响造成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应和
3、不良反应。2、阳性药物对照在临床试验中采用已知的、已批准上市的有效药物作为实验药的对照，称为阳性药物对照。3、剂量反应对照将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入其中一个剂量组。4、相互对照几种药物治疗同一种疾病。临床试验中常用的对照有三种类型有人为的干预措施通过一定的预防措施、治疗方法等阻断或改变疾病自然史的措施称为干预。干预措施经动物试验证实对人体有效、无害。是一种前瞻性研究即给予干预措施后，必须随访观察研究对象一段时间后，才能得到结局资料。三、临床试验的分期（一）期期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为指定给药方案提供依据。2
4、030例（二）期在指定的医院小规模进行，随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。试验组和对照组各100例。（三）期为扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性和安全性。试验组不少于300例。（四）期是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。病例数2000例以上。意向分析集（intentiontotreatITT)是指主要分析包括所有随机化的受试者，按其所分到的组别进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划完成过程。这种分析集保证了原始的随机化分组，为统计分析提供可靠的基础，但实际工作中有时是不合理的。比如，随机化分组后试验组受试者吃
5、了对照组的药物或是在随机化后在没有任何资料。全分析集（fullanalysissetFAS）是指尽可能按意向性分析原则，由所有随机化的受试者以合理的方法尽可能少的合理地剔除受试者（比如：吃对照组药物，一次药物都没有吃）。符合分析集（perprotocolsetPPS）指全分析集中更加符合方案的受试者子集，一般包括完成最小剂量的药物治疗、依从性好、完成主要疗效指标测量的受试者。安全评价集（safetysetSS）是用于安全性评价的数据集，应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。五、临床试验的基本原则随机（Randomization)对照（Control)重复(Replication)盲法(B
6、linding)盲法的概念盲法是指按试验方案的规定，尽量不让临床试验的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的人员知道病人接受的是何种药物，从而避免他们对试验结果的人为干扰。在具体实施过程中盲法可分为：不盲、单盲、和双盲。盲法的分类概念：研究对象与研究者都了解分组情况，试验公开进行。多适用于有客观观察指标的试验。应用：干预为外科手术，或可能引起生活方式（包括饮食、锻炼、吸烟等）的改变措施等。优点：简单易行。缺点：研究者、研究对象均可产生偏性。不盲概念：是指只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组。优点：简单易行，可以避免来自研究对象（病人）主观因素对实验结果的影响。缺点：不能
7、避免研究者对实验结果的影响，易造成实验组和对照组的处理不平衡。单盲概念：是指不但研究者和研究对象不了解分组情况，且负责资料收集和分析的人员也不清楚分组情况，从而使研究结果的评价得以客观地进行。优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素对试验结果的影响。缺点：方法复杂，较难实行，一旦出现意外，较难及时处理。双盲安慰剂双模拟技术胶囊技术盲法的实现安慰剂（placebo）：应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。研究药物（研究药物（实验组实验组）安慰剂（安慰剂（对照组对照组）双模拟技术（doubledummy）：为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外
8、观与给药方法上的一致。研研究究药药研究研究药赋药赋形剂形剂对对照照药药对照对照药赋药赋形剂形剂试验组试验组对照组对照组息斯敏组克敏能组A药：息斯敏A药：克敏能B药：克敏能样安慰剂B药：息斯敏样安慰剂双模拟试验胶囊技术：将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。第二节临床试验设计的基本步骤和内容选题确定处理因素选择受试对象确定合适的设计类型设置对照组随机化分组盲法的应用临床试验评价效应及安全性评价数据管理及统计分析伦理学问题立题需从先进性、科学性、可行性全面考虑，广泛查阅国内外文献，找出某些尚未或未完全研究清楚的问题，结合本单位的工作基础与研究条件，确定既有创新点又有可行性的课题
9、。一、选题二、确定处理因素处理因素即研究者所施加的干预措施，通常根据研究目的，结合专业选定少数几个主要因素。干预措施经动物试验证实对人体有效、无害。(一)病例来源(二)诊断标准(三)纳入标准(四)排除标准根据研究的目的、要求、试验所需的病例数及技术力量等选择病例。病人来源：门诊病人和住院病人(一)病例的来源病例应根据统一、公认的诊断标准进行选择。诊断标准一般由相关学科的世界性、全国性或地区性学术会议制定。(二)诊断标准(三)纳入标准诊断明确的病例不一定符合研究的要求，要根据研究目的和具体的条件，慎重制定纳入标准。在制定时需考虑以下因素：l研究对象应有代表性（活动期溃疡）l选择对干预措施有反应的
10、病例（敏感人群）l年龄、性别、病情分型及严重程度l严重心、肝、肾疾病患者l妊娠或哺乳患者l严重的合并症、并发症l试验药物禁忌症、过敏、不良反应l最近3个月参加过其他临床试验l不具有法律能力或法律能力受到限制l研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况(四)排除标准例：在呋喃唑酮治疗消化性溃疡的临床试验中：纳入标准：经胃镜证实为活动性溃疡的病例。排除标准：对呋喃唑酮过敏；伴有胃癌；伴有严重肝病；胃手术后吻合口溃疡。四、确定合适的设计类型（一）平行组设计为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件
11、相同。平行组设计的常见形式如下：l简单平行对照设计试验组对照组l多组平行对照设计试验组安慰剂组阳性对照组l多剂量平行对照设计试验组高剂量(20mgtid)试验组中剂量(10mgtid)试验组低剂量(5mgtid)安慰剂对照组(0mgtid)l联合用药(两种药物)平行对照设计安慰剂组(O)A药组(A)B药组(B)A+B组(A+B)l联合用药(三种药物)平行对照设计安慰剂组(O)A药组(A)B药组(B)C药组(C)A+B组(A+B)A+C组(A+C)B+C组(B+C)A+B+C组(A+B+C)最简单的交叉设计是22形式，即对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种药物，而第一阶段接受何种处理是随机
12、确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。（二）交叉设计盐酸托烷司琼是由诺华公司上市的5-HT受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。目的：国产与进口盐酸托烷司琼比较，评价国产盐酸托烷司琼的有效性和安全性。设计：采用双盲双模拟随机交叉对照设计。受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。两个序列：国产进口进口国产于化疗前15分钟静滴。两阶段间间隔15天（洗脱期）。22交叉设计实例通过处理的不同组合对两个或多个处理同时进行评价。可检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)，寻找药物配伍的最佳组合。（三）析因设计22析因设计B因素A因素不用
13、A药用A药不用B药OA用B药BA+B析因设计实例l目的：通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用，并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设计提供依据。l设计：采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计l入选标准：遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准的患者。l患者入选后进行4周饮食控制，在基线期末符合入选标准的患者被随机分为四组：XXX中药模拟片，加辛伐他汀模拟片(O)160mgXXX中药，加辛伐他汀模拟片(A)20mg辛伐他汀，加XXX中药模拟片(B)160mgXXX中药，加20mg辛伐他汀(
14、A+B)lXXX中药每日三次，辛伐他汀每日一次。治疗时间为12周。序贯试验（sequentialtrial）是一种边试验、边分析的方法。按照观察对象进入试验的次序，每得到一例或一批的观察结果就进行一次统计分析，一旦得出拒绝H0的结论，就可停止试验，否则，根据具体情况作出继续或停止试验的决定。（四）成组序贯设计n个患者试验开始试验结束进行统计分析第一阶段结束n个患者n个患者第二阶段结束第一次统计分析第二次统计分析第k次统计分析成组序贯试验基本思想成组序贯设计常用于下列两种情况：试验药与对照药的疗效相差较大，但病例少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止
15、试验。五、设置对照组对照的作用临床试验中常用的对照形式对照组的设置要求排除非处理因素的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。处理组：对照组：处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应比较结果比较结果v标准对照新疗法+传统疗法v安慰剂对照v相互对照几种药物治疗同一疾病v剂量反应对照（二）临床试验常用的对照形式（三）对照的设置要求均衡均衡同步同步专设专设下列特殊情况下，不可能或不必设置对照组：-罕见病不易获得足够的病例数-严重疾病不允许病人不接受治疗-特效药物不给病人服用违反道德六、随机化分组l随机化的三个含义：抽样随机：代表性分组随机：均衡性试验顺序随机：平衡试验
16、顺序和时间的影响l临床试验常用的随机化分组方法完全随机化区组随机化分层随机化完全随机分组模式目标人群随机抽样研究对象试验组对照组随机分配阳性阴性阳性阴性实验组对照组实验组对照组第一层第二层受试者预选对象按纳入标准随机化随机化按特征分层分层随机分组模式例：在胃溃疡疗效研究中，性别和溃疡面（大、中、小）是两个重要的预后因素，如果先按患者性别和溃疡面的大小分层：性别男女溃疡面小中大小中大然后将各层研究对象随机分到实验组和对照组。随机应从设计的分组模式入选病例不征求意见组征求意见组对照组同意不同意试验组对照组随机化随机应从设计分组模式七、盲法的应用当用主观指标（如疼痛）反映疗效和安全性时，必须使用双盲试验，即使用客观指标，也尽量用双盲试验。由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床
