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1、抗结核新药研究进展 北京市结核病胸部肿瘤研究所 首都医科大学附属北京胸科医院 陆 宇 2015年11月 新药与新药研发过程 3 2 抗结核新药研发目标 新药研究的挑战 内 容 新药与新方案研究 4 1 合成筛选 The Long Road to a New Medicine I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 临床前安 全有效性 药物制剂 候选化 合物 初步安全有 效性研究 设计 申请证书 上市 Process of Drug Development 新药研发策略 作用于全细胞的新药筛选 根据其能同时作用于多个靶位的特 点，可能会发现具有新作用机制的 化合物 可发现只有经过细菌修饰
2、后才能产 生抗菌活性的前药（INH和PZA) 用该筛选途径找到的化合物已经具 备在有效浓度下渗透入细胞内并到 达其作用靶位的能力 候选药物因在病原菌中的作用靶位 与人体细胞的类似而宣告放弃 以作用靶位为基础的新药筛选 注重于病原菌独有的靶位和生 化过程 简便, 但获得候选药物的机会较 全细胞筛选法小，发现的候选 化合物也可能因其不能穿过细 胞膜或不能绕过微生物防卫系 统而在全细胞分析中显示无效 2015/11/19 抗结核新药研发及其进展 5 临床前评价 New Compounds Mtb MICSolubility CytotoxicityP450 Inhibition Microsome
3、Stability PK in Mice/Rats Mouse TB ModelhERG/QT Mutagenicity IND-Enabling Mtb LORA UV Spectrum Mtb MIC Mouse TB Model 100% 50% 20% 10-20 compounds 1-2 compounds Testing new drugs / combinations Phase I (healthy volunteers) Dose finding / tolerability PK / Drug interactions Phase II (TB patients) EBA
4、 (2 wks.) and SSCC (8 wks.) Quantitative Cultures / time to conversion + PK/PD Phase III (TB patients) Large scale clinical trials Treatment failure / relapse Tolerability / safety 周期长 高投入、高风险 涉及面广，操作复杂 新药研发的特点 Current Therapy and Unmet Needs in TB 2015/11/19 Need for new antituberculosis drugs and
5、regimens latent tuberculosis infection from both drug- sensitive and drug -resistant strains of M.TB interact with antiretroviral therapy (ART) New drugs be compatible with concomitant ART And have no antagonistic activity against other tuberculosis drugs in the treatment regimen Improve treatment o
6、f latent tuberculosis infection -the way forward for elimination of tuberculosis. The growing global problem of MDR and XDRtuberculosis l shorter, more tolerable, and more effective new regimens l Clinical Trials urgently needed treatment of drug-sensitive disease is long l shorten regimens:reduce b
7、oth total length of treatment and frequency of drug intake l new drugs and regimens can kill persisters 缩短和简化疗程 克服抗多药性 （MDR-TB 与 XDR-TB） 治疗 TB 与 HIV 共同感染 对结核潜伏感染提供更有效的治疗 口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法 抗结核新药的发展目标 缩短和简化疗程 重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合， 这些新药组合应该对MDR-TB同样有效 如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发 展成治疗MDR-TB的二线药物 提高多
8、耐药结核病的疗效 所有研究项目都进行与P450酶相互作用的测试，对没 有P450酶相互作用的化合物会优先考虑 缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度， 对治疗HIV阳性的病人会有所帮助 治疗 TB 与 HIV 共同感染 （有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致LTBI的生物过程 有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难） 如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行 LTBI 的临床试验 同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBI的生物机理有更好 地了解，从而设计更有效的药物 对（LTBI）提供更有效的治疗 Need for new antitu
9、berculosis drugs and regimens 贝达喹啉 (Bedaquiline，TMC207) 作用机制：抑制细菌的ATP合成酶， 其作用的靶位为ATP合成酶的低聚体 亚单位C（AtpE）。 Nat Chem Biol,2007,3(6):323-324. 研究表明，仅对分枝杆菌ATP合成酶 有选择性抑制作用，而对真核生物（ 如人类）的线粒体ATP合成酶无抑制 作用。 分子量：74.92 二芳基喹啉类 美国强生公司研发 In 2013 Bedaquiline . 贝达喹啉 TMC207 对结核分枝杆菌具有很好 的选择性和抑制活性(MIC 为0.03 0.12mg/L)对敏感菌株
10、和耐药菌株 （包括耐SHREZ和FQ）具有同等 的抗菌活性，与传统的抗结核药物 之间无交叉耐药性。 对非活跃增殖期的结核杆菌敏感， 清除体内潜伏菌的作用可能很强 对大多数NTM均具有良好的抗菌作 用。休眠菌具有良好的灭菌效果。 耐药突变率低。耐药的产生主要是 63或66位点氨基酸基因突变，atpE 贝达喹啉 服药5h后达到血浆峰浓度(Cmax) 在人体内具有很长的终末半衰期173h（可 用于间歇给药） 经P450-CYP3A4氧化代谢,与利福平联合使用 会使酶的作用降低50。饮食可以将TMC207 的吸收提高两倍。 贝达喹啉 This is a landmark study on TMC207
11、 加Bedaquiline的患者2月痰菌阴转率47.6%，第24周痰菌阴转率 81%，较加用安慰剂组高（第8周8.7%，第24周65.2% 贝达喹啉 WHO指南（2013年 ） 适应症： 7.5 intracellular precipitation Human T1/2 70 days accumulation Limited “modern” safety/tox/DMPK data available Discovered in 1954, launched in 1969 as Lamprene against leprosy (Novartis) Riminophenazine Cl
12、ass: Clofazimine Confidential Attributes: Novel MOA (ox. phos.) active against M(X)DR-TB Low frequency of resistance development Potent anaerobic and intracellular activity Clinical efficacy in treatment of leprosy Good safety record among leprosy patients Efficacious against acute/established murin
13、e TB Low cost of goods Challenges: Dose and duration-dependent skin discoloration, GI and ocular issues. Our survey indicates main drivers are: Intrinsic color (skin discoloration) High lipophilicity; cLog P 7.5 intracellular precipitation Human T1/2 70 days accumulation Limited “modern” safety/tox/
14、DMPK data available Discovered in 1954, launched in 1969 as Lamprene against leprosy (Novartis) Riminophenazine Class: Clofazimine 对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外抑菌活性研究 样品MIC (g/ml) TBI-1660.012 异烟肼0.05 利福平0.07 氯苯吩嗪0.109 链霉素0.668 左氧氟沙星0.236 乙胺丁醇1.244 与六种常用的抗结核药物相比，TBI-166具有最强的体外抗结核活性。 药理研究 小鼠急性感染结核敏感菌的体内活性研究 试验组别
15、剂量(mg/kg)赋形剂D3D10D30 空白对照-CMC10只10只15只 (5只用于病理) 异烟肼25CMC 10只 利福平10CMC 10只 氯苯吩嗪20CMC 10只 氯苯吩嗪20软胶囊 15只 (5只用于病理) TBI-1665CMC 10只 TBI-16620CMC 15只 (5只用于病理) TBI-16650CMC 10只 TBI-16680CMC 15只 (5只用于病理) TBI-166100CMC 10只 Balb/c小鼠急性感染模型，感染后连续给药 3 周，每周给药 5 次 抗结核新药研发面临的挑战 阐明结核分枝杆菌持留性和潜伏性的本质 开发对持留菌有效具有崭新作用机制的药物管线 寻找并确证预示疗效的生物标志和标志物用以缩短临床试 验周期 建立新的临床前实验方法判断最佳的药物联合以及新的临 床试验方法测试二三期临床试验的药物联合方案结果提高 高负担国家和地区临床试验能力 希望在不远的将来 THANKS FOR YOUR ATTENTION Tel:010- 89509357 Email:luyu4876
