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1、Luzhou Institutes for Food and Drug Control 药品微生物限度与无菌检查 风险管理 风险调查/评估 微生物实验 室技术能力 药品微生物控制 风险管理、风险调查/评估 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 药品微生物检验的过程控制 环境保证培养基保证 无菌性检查 灵敏度检查 有效的方法方法验证SOP操作 有效的结果 可靠的结论 结果判断 过程控制 Luzhou Institutes for Food and Drug Control Luzhou Institutes for Food and Drug C
2、ontrol USP35部分章节中国药典2015年版 Antimicrobial Effectiveness Testing 抑菌效力检查法 Biological Indicators-Resistance Performance Tests 生物指示剂抗性检查法 Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests 非无菌产品微生物检查：微生物计数法 Microbiological Examination of Nonsterile Products: Tests for Specifi
3、ed Microorganisms 非无菌产品微生物检查：控制菌检查法 Microbiological Attributes of Nonsterile Pharmaceutical Product 非无菌药品微生物限度标准 Mycoplasma Tests 支原体检查法 Sterility Tests 无菌检查法 Biological Indicators for Sterilization 灭菌用生物指示剂指导原则 Aplication of Water Activity Determination to Nonsterile Pharmaceutical Products 水活度检查法用
4、于非无菌药品微生物评价 Microbial Characterization, Identification, and Strain Typing 微生物鉴定指导原则 Microbiological Evalution of Clean Rooms and Other Controlled Environments 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则 Microbiological Best Laboratory Practices 药品微生物实验室质量管理指导原则 Sterility Testing-Validation of Isolator Systems 无菌检查用隔离器系统验证指
5、导原则 Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles 灭菌法 Validation of Alternative Microbiological Methods 药品微生物检验替代方法验证指导原则 / 非无菌药品微生物限度检测指导原则 /（日本药典收载） 中药饮片微生物限度检查法？ 药品微生物检验的过程控制 环境保证培养基保证 无菌性检查 灵敏度检查 有效的方法方法验证 SOP操作 有效的结果 可靠的结论 结果判断 无菌检查用隔离系 统验证指导原则 药品微生物实验室 质量管理指导原则 药品洁净实验室微生物 检测和控制指
6、导原则 微生物鉴定 指导原则 药品微生物检验替代 方法验证指导原则 对照培养基 al Institutes for Food and Drug Control 案例 阳性结果与玻璃安瓿表面采样菌高度相似 Nation Luzhou Institutes for Food and Dr 无菌检查过程微生物控制 空气微生 物 浮游菌 沉降菌 表面微生物 样品包装表面 操作人员手部 易折方式影响折断力 色环：通过在瓶颈喷涂与玻 璃膨胀系数不同的色釉产生 应力，从而使断面平整 灌装工艺落后造成折断 力差 为防止灌装中安瓿断头 安瓿折断后，断 面应平整。 Luzhou Institutes for Fo
7、od and Drug Control 国家药用包装容器 （材料）标准 YBB00332002 点刻痕易折玻璃安瓿 点刻痕易折安瓿的色点应标记在刻痕的上方中心 与中心线的偏差不得过1.0mm 刻痕工艺控制不好 深 浅、长短、高低位置不一 色点和刻痕位置偏离 规格尺寸不规范 瓶身 外径精度不够 刻痕不易控 制 瓶颈壁厚不均匀 折断后 断面不平整 玻璃材质不佳 低 硼硅玻璃：48.6% 中性 硼硅玻璃：7.7% 我国 90%以上低硼硅玻璃 玻璃安瓿表面消毒方案比较 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 杀孢子剂（过氧乙酸）喷洒后立即（3min、5m
8、in、10min）用 75%乙醇钝化，再用湿棉签擦拭取样 酒精灯过火1秒钟（3秒钟、5秒钟、10秒钟）后直接用湿棉签 擦拭取样 表面消毒方案作用时间时间残留菌落数菌属类类型 杀孢子剂立即2cfuBacillus 3min0cfu/ 5min0cfu/ 10min0cfu/ 棉签擦拭&过火 1秒钟4cfu Bacillus、Brevibacillus 3秒钟10cfu Bacillus、Paenibacillus、Brevibacillus 5秒钟0cfu/ 10秒钟0cfu/ 微生物检验的过程控制 环境保证培养基保证 无菌性检查 灵敏度检查 有效的方法方法验证SOP操作 有效的结果 可靠的结论
9、 结果判断 过程控制 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 微生物实验室工作流程 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 环境保障 WHO GPML 各区域等级 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 微生物限度 & 无菌检查环境要求 无菌检查： 环境洁净度B级背景下的局部A级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中 B+Aor隔离系统 中国药典2010版 万级下的百级 中国药典2015版 药品洁净 实验室微生物监测和控制 指导原则 无菌检查用隔离系统验
10、证指导原 则 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 9205 9206 微生物限度检查： 受控洁净环境下的局部洁净度不低于B级的单向流空气区域内 D+BSC生物安全柜 洁净室/台工作原理 层流 Laminar flow 混流 Conventional (mixed flow) cleanroom Luzhou Institutes for Food and Drug Control Luzhou Institutes for Food and Drug Control 相关洁净标准比较 ISO 14644讨论了洁净室和受控环境的设计与建设 按I
11、SO 14644的分类是建立在环境中每单位体积的总体粒子数的基础上 分类不区分非生物粒子或生物粒子 相关洁净标准比较 2010版GMP洁净度级别标准 “静态”百级，“动态”万级 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 相关洁净标准比较 2015版 建议的洁净实验室环境监测频次及项目 按ISO 14644的定级是建立在环境中每单位体积的总体粒子数的基础上 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 定级不区分非生物粒子或生物粒子 受控区域洁净级别采样频次检测项目 粒子 相邻外部每半年粒子、浮游菌、 沉降菌
12、、表面菌 粒子 B级每周粒子、浮游菌、 沉降菌、表面菌 粒子 D级每半年粒子、浮游菌、 沉降菌、表面菌 Luzhou Institutes for Food and Drug C “B级”与“C级”的异同 ontrol 悬浮粒子与环境微生物 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 非生物粒子数量和活的微生物浓度之间的关系在科学 上未达成绝对的一致 当操作人员是粒子的来源时，以下的结论是成立的， 即洁净室中的粒子越少，空气中微生物存在的可能性就 越小。 实验设备运行时大量产生的粒子污染和人员产生的粒 子污染之间是无法明确区分的 大量的药物除了微生物
13、以外还有粒子限度的要求 几乎肯定的是，部分悬浮粒子与微生物有关 因此，洁净室监测应包括微生物与粒子数两方面 洁净室使用次数与浮游菌数关系 4 16#浮游菌数 2 0 1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月 11月 12月 6 8 10 16 14 12 13#使用次数 13#浮游菌数 16#使用次数 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 近8年无菌室C级浮游菌高限图 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20072008200920102011201220132014 7月 8月 9月 硬件差异 软件差异 Luzhou
14、Institutes for Food and Drug Control 洁净区微生物监测水平 USP35 15 cfu 信息性， 非标准性 Luzhou Institutes for Food and Drug Control 监控基于风险评估 120 100 80 60 40 20 0 法规标准 OOT行动限 OOE警戒限 常规波动 WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories Appendix 4 Examples of equipment qualification and monitoring Luzh
15、ou Institutes for Food and Drug Control 环境微生物归属 Luzhou Institutes for Food and Drug Control Luzhou Institutes for Food and Drug Control 欣弗事件 欣弗培养物 洁净环境常见菌： 头状葡萄球菌（Staphylococcus capitis） 溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus） 缓症链球菌（Streptococcus mitis） 科氏葡萄球菌（Staphylococcus cohnii） 藤黄微球菌（Micrococcus lu
16、teus） 山羊葡萄球菌 （Staphylococcus caprae） 肺炎克雷伯巨大芽孢杆菌粘质沙雷菌 夺命的欣弗 编号鉴定结果 0206L1、肺炎克雷伯（K.pneumoniae ）； 2、粘质沙雷菌（S.marcescens） 0206G1、肺炎克雷伯（K.pneumoniae ）； 2、粘质沙雷菌（S.marcescens） 298L； 298G 1、肺炎克雷伯（K. pneumoniae ）； 2、粘质沙雷菌（S.marcescens） 303L； 303G 1、肺炎克雷伯（K.pneumoniae ）； 2、阴沟肠杆菌（Enter. cloacae） 305L； 305G 1、肺炎克雷伯（K. pneumoniae ）； 2、粘质沙雷菌（S.marcescens） 306L/6G肺炎克雷伯（K.pneumoniae ） 307G肺炎克雷伯（K.pneumoniae ） 308L粪产 碱杆菌（Al.faecalis） 309L粪产 碱杆菌（Al.faecalis） 304G嗜麦芽寡养单胞菌（S.maltop
