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1、湖北中医药大学学位论文原创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书 而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说 明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：如妫琰 帖5 月刁日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解湖北中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学 位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部份内容，可
2、以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文；学校可以根据国家或湖北省有关部f - I 的 规定送交学位论文。同意( ( 中国优秀博硕士论文全文数据库出版章程的内容。同意 授权中国科学技术信息研究所将本人学位论文收录到中国学位论文全文数据库。 ( 保密论文在解密后遵守此规定) 黻储麟：榀糯轴醛备圳冬卅溯甲 J 目录 中文摘要I A B S T R A C T I V 中英文缩略词表I x 前言1丹U吾 第一章间苯三酚颗粒剂处方及制备工艺研究一3 1 仪器与试剂3 1 1 试验仪器3 1 2 试剂3 2 方法与结果3 2 1 单因素试验3 2 2 制备工艺的优化9 3 讨论11 4 本章小结1 3 第
3、二章间苯三酚颗粒剂质量控制研究1 4 1 仪器与试剂1 4 1 1 试验仪器l 4 1 2 试剂1 4 2 方法与结果1 4 2 1 鉴别14 2 2 性状15 2 3 粒度15 2 4 溶化性1 6 2 5 水分16 2 6 装量差异1 6 2 7 微生物限度检查1 6 2 8 临界相对湿度1 7 2 9 含量测定1 8 3 讨论2 3 4 本章小结2 4 第三章间苯三酚颗粒剂稳定性初步评价2 5 1 仪器与试剂2 5 1 1 试验仪器2 5 1 2 试剂2 5 2 方法与结果2 5 2 1 考察指标2 5 2 2 影响因素试验选择包装2 6 2 3 长期试验、加速试验考察制剂稳定性3 0
4、3 讨论3 3 4 本章小结3 4 第四章间苯三酚颗粒剂药代动力学研究3 5 1 仪器与材料3 5 1 1 仪器3 5 1 2 药品与试剂3 5 1 3 试验动物3 5 2 试验方法和结果3 5 2 1 色谱条件3 5 2 2 对照品储备液制备3 6 2 3 血浆样品处理与测定3 6 2 4 方法学考察3 6 2 5 药代动力学试验3 8 3 讨论3 9 4 本章小结3 9 第五章间苯三酚颗粒剂急性毒性研究4 0 1 试验材料一4 0 1 1 试验动物4 0 1 2 被试药物4 0 2 方法和结果4 0 2 1 试验方法4 0 2 2 试验结果4 0 3 讨论4 1 4 本章小结4 1 结语与
5、创新4 4 参考文献4 6 文献综述4 9 抗氧化技术在药物制剂方面的应用4 9 附录5 9 致谢6 0 中文摘要 研究目的： 间苯三酚( P h l o r o g l u c i n 0 1 ) ，又名：1 ，3 ，5 一三羟基苯，是一种结构独特的 新型平滑肌解痉药，它在发挥解痉作用的同时不会产生一系列抗胆碱样副 作用，此外，使用间苯三酚时也不会引起低血压、心率加快、心率失常等 症状，其毒副作用小，用药较为安全，与其他传统解痉药相比具有其独特 的优势。 目前，国内外已开发上市的间苯三酚剂型主要包括注射剂、口服冻干 片及注射用冻干粉针。但是，上述间苯三酚各种剂型均存在一定的不足。 注射液、冻
6、干粉针等注射用剂型，仅能在医疗机构供注射用，对于自主给 药及老年人或用药不便者不甚方便；口服冻干片虽用药方便，但在制备过 程中，应用了冷冻干燥技术及特殊的包装材料，对制备工艺及仪器要求严 格，成本高，市售价格较贵，且硬度较低，不便于包装、储存和运输。 因此，本课题从满足临床需求出发，制备了一种可供口服，性质稳定， 制备工艺简易，成本低廉，质量可控的间苯三酚颗粒剂。间苯三酚分子结 构中的三个酚羟基导致其易被氧化，通过加入具有抗氧化作用的药用辅料 和充氮密封包装技术，极大的减少了间苯三酚与空气的接触面积，使间苯 三酚处于一个相对稳定的体系中。二者的结合，使得间苯三酚颗粒剂在制 备及储存过程中，减少
7、了其氧化反应的发生，有效保证了制剂稳定性。间 苯三酚颗粒剂制备工艺简单，产品成型性好，可操作性强，显著降低了间 苯三酚口服制剂的生产成本，且便于病人自主给药，顺应性强，服药方便。 同时，颗粒剂比片剂生物利用度高，起效更快，还可制成口味良好的制剂， 更适合儿童及特殊患者的服用。 研究方法： ( 1 ) 间苯三酚颗粒剂处方制备工艺研究中，通过单因素试验筛选最佳 辅料，在此基础上，利用正交试验优选出间苯三酚颗粒的最优处方组成， 通过干燥失重法亦确定了湿颗粒的最佳干燥条件和制备工艺。 ( 2 ) 质量控制研究中，采用化学法和色谱法对间苯三酚进行了鉴别， 对成品制剂的粒度、溶化性、水分、装量差异和微生物
8、限度均进行检查， 建立了间苯三酚的高效液相色谱含量测定方法，对成品制剂中间苯三酚含 量和有关物质进行了考察，拟定了质量标准草案。 ( 3 ) 稳定性研究中，以外观性状、鉴别、水分、粒度检查、含量测定 和有关物质作为评价指标，通过影响因素试验确定了制剂最佳包装方式， 通过加速试验和长期试验对间苯三酚颗粒剂稳定性进行了初步考察。 ( 4 ) 药代动力学研究中，建立了间苯三酚血药浓度的高效液相色谱测 定方法，以健康家兔为研究对象，灌胃给予间苯三酚颗粒剂后，考察其在 家兔体内的药代动力学特征。 ( 5 ) 毒理学初步评价中，以小鼠体重、外观、食欲、行为活动、脏器 异常病变及死亡情况为评价指标，考察其在
9、小鼠最大给药量和最大给药体 积时的急性毒性反应。 研究结果： ( 1 ) 处方工艺研究：最优处方为：主药间苯三酚1 2 5 ，填充剂甘露醇 8 5 ，抗氧剂亚硫酸氢钠O 5 ，粘合剂羟丙甲纤维素1 5 ，润滑剂硬脂 酸镁O 5 。最佳制备工艺为：各粉末以等量递增法充分混匀后过6 0 目筛， 加入润湿剂( 3 H P M C 水溶液，最佳使用量2 m l 1 0 9 ) 制软材，4 0 目筛网 挤压制粒，湿颗粒在4 0 。C 下恒温干燥4 h ，然后加入硬脂酸镁整粒得间苯 三酚颗粒。棕色西林瓶预先充氮，定量分装间苯三酚颗粒后，迅速充氮密 封包装即得间苯三酚颗粒剂。 ( 2 ) 质量控制研究：3
10、批样品的化学法和色谱法鉴别均呈阳性反应，符 合规定。成品制剂的粒度、溶化性、水分、装量差异和微生物限度均符合 规定。间苯三酚颗粒剂有效成分标示量为9 5 0 1 0 5 O ，以自身对照法计 算，有关物质不得超过5 。 ( 3 ) 稳定性研究：加速试验：3 批样品置于4 0 、R H 7 5 条件下，放 置6 个月，于0 、1 、2 、3 、6 个月取样观察及测定；长期试验：3 批样品 置于2 5 、R H 6 0 条件下，分别于0 、3 、6 、9 、1 2 月取样观察及测定， 样品各指标变化均在限度范围内，表明3 批中试样品稳定性良好。 ( 4 ) 药代动力学研究：间苯三酚颗粒剂在家兔体内
11、主要的药代动力学 参数如t l 2 z 、T m C m 。x 、A U C ( o ) 分别为( 1 0 5 + 0 1 6 ) h 、( 0 2 5 - 4 - 0 0 5 ) h 、( 1 0 7 6 0 1 土1 9 6 2 ) p g 。L 一、( 9 1 9 0 2 土3 4 0 0 ) “g hL 。 ( 5 ) 急性毒性研究：按最大体积和最大浓度用药，未观察到间苯三酚 颗粒剂的急性毒性反应。 研究结论： 间苯三酚颗粒剂处方制备工艺合理，简单易行，成本低廉，能够得到 性质稳定，不易氧化，安全有效且质量可控的成品制剂。化学法和高效液 相色谱法均可以鉴别出主药间苯三酚，高效液相色谱法
