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1、华中科技大学 博士学位论文 脑胶质瘤术后放疗靶区的CT灌注及fMRI 姓名：邱大胜 申请学位级别：博士 专业：影像医学与核医学 指导教师：孔祥泉 20090501 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 4 中文摘要 第一部分 大鼠 C6 脑胶质瘤模型的建立 目的 采用不同的留置时间建立大鼠 C6 胶质瘤模型，比较不同留置时间对于模 型成功率的影响，提高肿瘤种植成功率。 材料与方法 模型制作： （1）细胞培养采用含10小牛血清的1640培养液行常 规培养，每23d行传代培养。采用血细胞计数板行细胞计数，连作5次，取平均值， 收获指数期生长的细胞，加入细胞悬浮介质，使细胞浓度为106个
2、l，置于冰水浴中 保存。（2）大鼠以10水合氯醛0.4ml100g腹腔注射，麻醉后将大鼠固定于深圳瑞 沃德生命科技有限公司生产的立体定位仪上，10Na2S脱去前囟附近的毛发，常规消 毒，于中线处眼裂后作11.5cm垂直切口，暴露前囟，于右侧冠状缝距中线3mm处以 电钻钻直径约1.0mm小骨窗。 （3）从冰水浴中取出配好的细胞悬液，微量注射器固定 于立体定位仪上。调整移动架位置，使针尖位于右侧冠状缝上距中线3mm处，缓慢垂 直进针5mm(距硬膜)，后退1.0mm。36只大鼠按留置时间3min、5min、10min分为三组， 注射时间5min，注射体积10微升。第一次未种植成功者再次种植。术后用骨
3、蜡封骨窗 并清创缝合。造模术后2周和3周分别行MRI平扫及增强证实模型肿瘤生长。统计学方 法采用Fisher精确检验。 结果 36只大鼠，16只第一次种植成功，20只种植失败，改变条件再次种植，2只死 于麻醉意外，18只种植成功。留置时间3min组与5min组种植成功率比较，其0.010.05，即肿瘤中心和边缘无明显差异，但瘤周 1mm脑组织内出现 VEGF 表达，提示肿瘤浸润性生长累及正常脑组织。C6 细胞植入后 1620 天，肿瘤边缘 VEGF 的表达明显高于肿瘤中心和瘤周 1mm脑组织，P0.05 无统计学意义。即 CTV 瘤周水肿外放的 30mm 范围内 Cho/Cr升高及 NNA/C
4、r降低还不足以排除抽样误差和术后改变导致的。 因此，可以提示即使是高分级的胶质瘤，其 CTV 在瘤周水肿外放 30mm 的范围太大， 导致瘤周水肿之外部分正常脑组织受到不必要的照射，同时由于照射体积太大，肿瘤 区域的剂量难以进一步提高.MRS+MRI 与 CT 比较，GTV 增大了 1.108 倍，CTV 减少 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 63 为原来的 0.953 倍，由此，采用 MRS 之后，CTV 与 GTV 之间的外放范围缩小，减少 了正常脑组织的照射体积，有利于脑组织的保护。 3.6 1H- MRS 在脑胶质瘤术后放疗计划中的局限性 胶质瘤细胞浸润正常脑实质将会引
5、起脑实质非特异性的变化， 这些变化包括水肿、 反应性的胶质细胞增生、细胞轴突退化以及髓磷脂缺失。肿瘤周围浸润性生长的胶质 瘤细胞是脑神经胶质瘤复发和转移的潜在威胁，我们称之为肿瘤亚临床病灶49,50。如 何在正常脑实质中辨别出亚临床病灶从而划定肿瘤边界正是本研究问题所在。脑胶质 瘤亚临床病灶很难用普通的 CT、MRI 方法探测到，它是肿瘤诊断和处理中的难点。 文献报道组织学检查时发现孤立肿瘤细胞团的线索是找到异常的轴突，如果发现加厚 或变形的轴突，可推测在这一区域可能会有肿瘤的生长。这方面的信息可以通过分子 成像的方法进行探测，这是目前世界上正在兴起的一个成像方法，在核医学成像领域 也已经开展
6、了一些实际的临床工作51- 53。本研究采用 1H- MRS 来鉴别这些肿瘤细胞浸 润性生长导致非特异性反应，主要有以下不足： （1）目前 MRS 包括的范围有限，即 使现在临床最新应用的 3.0TMR 成像仪范围也十分有限，不超过 60mm。在这一点 MRS 发展不及 CT 灌注，现在临床应用的 320 多层 CT 可以满足器官灌注成像； （2） MRS 检查时的采集区的形状有待改进，目前临床使用的采集区都是方形的，这种形 状对于生长在大脑浅部的肿瘤不能全部包括进去，因而会遗漏一些信息，从而造成诊 断的不准确； （3）MRS 采集范围的选择主要依靠常规 MRI 平扫及增强。而肿瘤亚临 床病灶
7、在 MR 平扫增强上没有异常表现，这一点导致 MRS 范围的选择有些盲目，即 使在 MRS 上提示代谢物含量异常改变，由于没有形态学的支持，故在临床上不能仅 凭 MRS 上提示代谢物含量异常而诊断肿瘤，因为，造成代谢产物高信号的原因是复 杂的，比如，在高信号的区域可能是肿瘤细胞密度大，也可能是代谢产物含量高，这 给准确评价肿瘤的浸润及恶性度带来一定的困难； （4）脑胶质瘤术后瘤床容易渗血， 术后 2 周到一个月内行放疗，这个时间段在瘤床可能出现亚急性血肿。本组 5 例患者 术后出现亚急性血肿造成局部磁场不均， 从而导致MRS检测失败。 磁场不均对于MRS 影响较大，所以如果瘤床周围存在肿瘤残留
8、，则此处 MRS 谱线杂乱无章，不能检测 此处肿瘤的代谢物的含量，因此，仅凭 MRS 检测代谢物含量来确定肿瘤边界不准确， 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 64 此时最好结合其他的影像学检查或术前影像学表现。 总之，1H- MRS 可以检测到常规 MRI 及 CT 无法显示的脑胶质瘤瘤周浸润灶，它 为胶质瘤手术及放疗确定肿瘤的边界提供了功能影像学信息，为放射治疗分子靶区/ 功能靶区的确定提供了非常重要的依据。本组病例 1H- MRS 技术与放疗技术的有机结 合，将会对脑胶质瘤的放疗现状发生质的改变。 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 65 第七部分 脑胶质瘤术后放
9、疗靶区的 DWI 评估 DWI 是在活体通过检测水分子扩散运动的方法来显示病变的微观结构变化， 它是 目前唯一能在活体上进行分子扩散测量与成像的技术，过去 DWI 主要用脑缺血性病 变的早期诊断，随着人们对 DWI 认识及研究的深入，DWI 在脑胶质瘤诊治的应用逐 渐收到重视。 本研究主要是采用 DWI 来评价脑胶质瘤术后肿瘤的边界。 探讨采用 DWI 在胶质瘤放疗靶区 GTV 及 CTV 确定中的可行性及潜在价值。 1 材料与方法 1.1 临床资料：临床手术病理证实脑胶质瘤 20 例患者，男 15 例，女 5 例，1669 岁，平均年龄 43.6 岁。20 例患者，头痛头昏 15 例，5 例
10、癫痫发作。所有患者术前 MRI 及 CT 检查提示胶质瘤，术后病理星形细胞瘤 23 级 8 例，少枝胶质细胞瘤 2 例， 胶质母细胞瘤 9 例， 胶质肉瘤 1 例。 所有患者术后 1 月内均行三维适形放疗（ three dimensional conformal radiation therapy，3D- CRT ） 。脑胶质瘤术后放疗靶区的勾画， 在CT定位图像上勾画， 进行剂量计算及验证并实施放疗。 在CT定位基础上结合DWI， 再次进行放疗靶区的修改。所有患者在放疗定位后行 DWI 前征求患者本人及其家属 的口头同意。 1.2 影像学检查设备：Marconi1.5T 超导 MR 成像仪。
11、先行 CT 模拟定位后再行 MRI 及 DWI，采用头线圈，MR 扫描参数横断位 T1WI（TR300ms TE20ms）及 T2WI （TR3500ms TE120ms） ，FOV24cm、层厚 8mm，间隔为 0.5mm，层厚 8.0mm，DWI： SE- EPI，层厚 8mm，FOV 24cm，矩阵 128128，b1000mm/s2 ，所有的 ADC 图像在 工作站上测量手术区、 手术野邻近的脑组织及对侧正常脑组织的 ADC 值， 单位 mm2/s， ADC 值的计算，每个值测量三遍并求其平均值（图 57,72,73） 。 1.3 感兴趣区（ROI）的选择：主要根据病灶的大小选择瘤周水
12、肿、瘤周水肿以外 3.0cm及对侧正常脑组织三个部位，测量其 ADC 值的大小，注意避开脑沟、脑室，尽 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 66 可能消除由于容积效应而引起的测量误差。 1.4 统计学处理：采用 SPSS14.0 软件对脑胶质瘤术后患者瘤周水肿、水肿周围 3.0cm的脑组织及对侧正常脑组织 ADC 值进行统计学处理，数据以均数 标准差( s) 表示，P0.05，即二者差异不具有统计学意义，即低分级胶质瘤和高分级胶质瘤的瘤周水肿 之外 3.0cm范围与正常脑组织的 ADC 值差异不具有显著性意义。 3 讨论 3.1 DWI 成像原理 DWI 它通过在重聚脉冲前后施加梯
13、度脉冲，使质子自旋方向翻转，梯度磁场对未 扩散的质子不产生任何净相位改变，而使正在介质中扩散的质子丧失相位，从而在 MR 信号上表现振幅降低，通常扩散速度较快的质子比扩散速度较慢的质子相位一致 丧失更大，MR 信号更低。DWI 在早期脑缺血的应用价值得到公认。近来研究发现 DWI 也可以为肿瘤学研究提供重要信息，由于肿瘤组织内细胞膜、核膜及细胞器均为 水分子自由扩散的障碍，即肿瘤组织内水分子的扩散程度与肿瘤组织的细胞密度、细 胞膜通透性、细胞外间隙以及扩散介质的黏滞性均具有相关性。细胞密度、细胞膜通 透性、细胞外间隙的改变均可引起组织内扩散的改变，表现为 DWI 信号强度的变化 及表观弥散系数
14、（ADC 值）的改变，因此通过 DWI 研究肿瘤实体细胞密度、细胞外 间隙等微观结构的改变，为 MR- DWI 在肿瘤学研究领域提供了新途径54,55。本研究主 要采用 DWI， 在脑胶质瘤术后放疗靶区的功能定位中区分脑胶质瘤术后肿瘤水肿与水 肿之外 3.0cm范围脑组织 ADC 值的差异，从而指导 3D- CRT 中脑肿瘤 GTV 的勾画。 3.2 DWI 在脑胶质瘤术后放疗靶区中应用的可行性 脑胶质瘤术后，手术野常规确定为GTV的范围，CTV的确定包括瘤周水肿及水肿 周围外放30mm的范围， 这一点特别在恶性胶质瘤的放疗中显得尤为重要。 文献报道56 瘤周水肿特别是恶性胶质瘤的瘤周水肿主要
15、是肿瘤细胞浸润性生长导致的，因此，恶 性胶质瘤的瘤周水肿是否画为GTV，而不是CTV，这个问题目前还有争论。本研究采 用DWI测量低分级和高分级胶质瘤术后瘤周水肿和水肿之外30mm范围ADC值的变 化。比较瘤周水肿之外30mm范围ADC值与正常脑组织和瘤周水肿的ADC有无差别。 探讨瘤周水肿之外30mm区域在放疗靶区勾画中的意义。这个问题常规CT及MRI尚无 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 68 法解决。MRDWI是在MR常规成像的基础上发展起来，主要反应扫描区水分子扩散 运动的各向同性的改变，目前主要通过测量ADC值的改变判断病变的性质。文献报道 57低度恶性胶质瘤与高度恶性
16、胶质瘤之间ADC值有显著性差异。高度恶性胶质瘤的 ADC值较低，而偏良性胶质瘤ADC值较高。本组实验发现，10例高度恶性胶质瘤瘤周 水肿ADC值低于低于10例2级或3级星形细胞瘤及少枝胶质细胞瘤的瘤周水肿， t=9.315，P=0.000。主要是由于脑肿瘤恶性程度越高，细胞数目越多，细胞间隙越小， 而且细胞异型性增高，核浆比加大，导致水分子弥散更加受限58， 在DWI上呈高信号， ADC图呈明显低信号，ADC值最低。而偏良性的胶质瘤，肿瘤实质部分细胞密度小， 细胞间隙大，水分子弥散受限较轻59,60。因此，通过测量瘤周水肿的ADC值改变，间 接推测瘤周水肿有无肿瘤细胞浸润生长对于脑胶质瘤GTV及CTV勾画具有非常重要 的价值。 3.3 DWI 在脑胶质瘤术后放疗靶区中应用的临床价值 通过ADC值的测量，ADC值最低的部分，也是细胞密度最大的部分，即肿瘤恶性 程度最大的部分，这对于临床立体定向放疗有很大的帮助。本组10例低分级胶质瘤瘤 周水肿ADC值大于正常脑组织和低分级胶质瘤内ADC值。因此，低分级胶质瘤瘤周水 肿可能不是肿瘤
