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1、山东大学 硕士学位论文 脑胶质瘤微血管密度与影像强化改变及病理分级和预后相关性 研究 姓名：张伟 申请学位级别：硕士 专业：神经外科 指导教师：江玉泉 20040419 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：狮汐日期：罗型：兰：丛 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机
2、构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：型l ! 堑导师签名：2 兰丝 日期：。胁妒蠡 山东大学硕士学位论文 脑胶质瘤微血管密度与影像强化改变及病理 分级和预后相关性研究 研究生张伟 导师江玉泉副教授 中文摘要 目的：评价胶质瘤恶性程度的高低与肿瘤内微血管密度( M V D ) 的相关性，探 索一种判断肿瘤预后的一项独立评价指标，同时探讨脑胶质瘤动态C T 和微血管 密度的相关性，使胶质瘤病理分级、
3、治疗方案的制定及预后评估更加完善。探讨 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与影像学强化改变、病理分级、肿瘤复发及预后评判 的相关性和变化规律、为抗血管生成治疗肿瘤提供依据、更好地指导治疗方案的 制定和评估患者预后、丰富胶质瘤的诊疗手段、提高治愈率。 ， 方法：1 动态C T 扫描C T 机型为T O S H I B A ( a s t e i o n ) 型体部扫描机， 扫描条件为1 2 0 k v ，2 0 0 m A ，图像数学处理模式为S t a n d a r d 。首先行常规C T 平 扫，然后对病灶实体的中心层面行单层动态C T 扫描：用1 2 号针头作肘静脉穿 刺，选用非例离
4、子造影剂欧乃派克( O m n i p a q u e ) ，1 5 - 2 o m l k g 体重，高压注射 器注射，在1 6 s 内将造影剂推注体内，注药5 s 作第一次扫描，每次扫描时间为 2 s ，随后每隔1 5 s 对同一层面扫描，共扫描8 次，然后在第3 m i n 、4 m i n 、5 m i n 再各扫描一次，层厚1 0 m m ，矩阵2 5 6 2 5 6 ，测定C T 值，以时间为x 轴，C T 值为Y 轴，绘出肿瘤实质区和大血管的时间一密度曲线。 2 动态C T 扫描资料分析根据肿瘤时间一密度曲线，计算出瘤组织的下 列指标：T B R p 值和T B R L 值。T
5、B R p 值为瘤组织与血管的时间一密度曲线的强 化峰值之比值，T B R L 值为动态末次扫描时的瘤组织与血管增强之比值。 时间一密度曲线升段斜率( a s c c e n d i n gs l o p e ，S a ) ：根据时间一密度曲线，分 别计算出组织的强化峰值A H u p 值、自动态增强首次扫描到组织时间一密度曲线 山东大学硕士学位论文 达峰值时的时间段( 峰值时间) A T ，二者的比值即为升段斜率，单位H U s 。 3 免疫组织化学染色选取病变实质区所对应的石蜡切块，采用鼠抗人 C D 3 4 多克隆抗体，作免疫组化染色( 所有试剂由美国M a x i m 生产，购于福建迈
6、新 公司) ，A B C 试剂盒，步骤按试剂盒说明书进行，显色剂为D A B ，阴性对照用 P B S 代替一抗。 4 组织M V D 测定微血管被染成棕褐色，清晰可见。肿瘤微血管密度的 测定按W e i d n e r 报道的方法进行：首先在4 0 倍视野下浏览全片，避开坏死囊变 部分，寻找肿瘤血管分布丰富区域，随机选择5 个高倍视野( 1 0 2 0 ) 计数血管 数目，任何染色的内皮细胞或血管内皮细胞簇，只要它们和临近的微血管、肿瘤 细胞分开，就可作为一个微血管，取5 个视野的平均计数为M V D 测定值。 5 统计学处理计量资料用x S 表示，两组间用t 检验：三组间用单因 素方差分析
7、及q 检验：两变量间相关分析采用P e a r s o n 法，由医用统计软件S P S S 1 0 0 处理。 结果：1 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与影像学强化改变的关系：肿瘤微 血管密度( M V D ) 越大，其时间一密度曲线升段斜率( s a ) 和T B R p 越大，表现为时 间一密度曲线上升快而且峰值高。 2 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与肿瘤病理分级的关系：高恶性度( H I 、I V 级) 胶质瘤M V D 明显高于低恶性度( I 、I I 级) 胶质瘤( p 5 0 。本组亦显示出此规 律性变化。一般认为，肿瘤增强是血脑屏障破坏所致。据研究，脑组织内
8、碘离子和某些物质是通过血脑屏障的主动运输带回血液，以防浓度过高损 害脑组织，维持内环境的恒定【3 孔。正常脑组织的此值较低，在脑胶质瘤中 则随病理分级的增高而增加。不同病理级别脑胶质瘤其新生血管数目差异 显著，I I I I V 级明显高于I I I 级，不仅如此，电镜显示新生血管的内皮 细胞结合常为开放的，而且开放的程度与肿瘤的恶性度密切相关，这样 I I I I V 级瘤体中被送到靶区的碘剂较多，同时也有较多的碘经毛细血管壁 山东大学硕士学位论文 漏于肿瘤的细胞外间隙，这就造成了I I I I V 级胶质瘤T B R L 值明显高于 I I I 级，使得l I I I V 级胶质瘤动态曲线
9、峰后段下降缓慢。可见，T B R L 与新生血管多少、血管通透性和血脑屏障缺失或破坏相关。T B R p 值代表 肿瘤的强化程度，它反应了胶质瘤血脑屏障的破坏程度和造影剂在肿瘤内 积累的量。s a 值代表时间一密度曲线升段斜率，它是根据时间一密度曲 线，分别计算出组织的强化峰值H u p 值、自动态增强首次扫描到组织时 间一密度曲线达峰值时的时间段( 峰值时间) T ，二者的比值即为升段 斜率。本研究显示I I I I V 级与I I I 级胶质瘤之间，S a 、T B R p 值相差显 著，且均与M V D 呈正相关( p 4 5 的病人术后生存时间明显低于计数 4 5 的病人，显示微血管分
10、级和计数2 种检测方法均有预后意义，表明微血管密度可作为胶质细胞瘤病人术后生 存的一项有价值的预后指标。由于脑胶质瘤几乎不发生远处转移的特点 1 4 1 I ，本研究仅以术后复发和生存期作为预后指标。结果显示术后l 8 个月 内复发及生存期小于3 年者M V D 值明显高于l 8 个月以后复发或无复发和 2 】 山东大学硕士学位论文 生存期超过3 年者( p O 0 5 ) ，提示M V D 值高的患者术后易复发、复发早、 生存期短，故M V D 增高可视为预后不良的一项重要指标，与L e o n 等的研 究结果一致1 2 1 。本研究还显示脑胶质瘤M V D 值在不同年龄、性别及肿瘤 生长部
11、位组间无显著差异。由于仅以4 0 岁为限划分两个年龄组和仅以幕 上、下对肿瘤定位等做法较粗，故仍难以确定M V D 与年龄及肿瘤生长部 位的关系。胶质细胞肿瘤是一种异质性很强的肿瘤，其预后与多种因素有 关，如病理分级、病人年龄及体质、手术切除范围和术后放疗等。我们之 所以选择微血管密度及形态作为胶质细胞肿瘤的预后指标，是因为这类肿 瘤血管丰富，具有很强的诱导血管形成能力。 六、临床意义 脑胶质瘤在颅内各种肿瘤中发病率占首位，由于其呈浸润性生长的特 点，手术常难以将其完全切除，导致了胶质瘤患者复发率高、治愈率低、 生存期短，因此如何减少脑胶质瘤患者的复发率、提高治愈率一直是神经 外科领域的热点和
12、难点之一。自从F o l k m a n 等p l J 首先提出肿瘤的生长取决 于血管生成，抗血管生成疗法用于治疗癌症以来，抗血管生成治疗肿瘤已 经成为当今国内外一个热门研究课题。在目前脑胶质瘤的治疗中，手术切 除后加术后化学药物治疗和放射治疗等辅助治疗仍是主要的治疗措施，然 而放疗化疗等辅助治疗毒副作用较大，且费用昂贵。通过术前认真分析胶 质瘤动态C T 扫描各项参数及时间一密度曲线可以更好地指导手术方案的 选择和对患者预后的评估；通过联合检测胶质瘤M V D 和V E G F 的表达情 况，结合肿瘤病理分级可以指导术后放疗、化疗方案的制定。对于术前胶 质瘤动态C T 扫描参数T B R p
13、 和T B R L 值较高及时间一密度曲线升段斜率 ( S a ) 较大、术后免疫组化检测微血管密度( M V D ) 值较高患者及早作出 预后判断，从而做到早确诊、早治疗【1 2 】。对脑胶质瘤微血管密度与影像学 强化改变、肿瘤病理分级、术后复发及预后的相关性研究，旨在探讨它们 之间的变化规律，为抗血管生成治疗胶质瘤提高科学依据，丰富胶质瘤的 诊疗手段，减少患者复发率，提高治愈率等有一定的临床指导意义。我们 的研究结果表明，胶质细胞肿瘤微血管密度和形态与病人的预后密切相 关，是评估其预后的重要指标，结合临床、病理等因素可提高评估病人术 山东大学硕士学位论文 后生存的准确性。在此基础上，使用衄
14、管形成抑制剂，来抑制血管形成， 阻止肿瘤的增殖与恶性转化，将是星形胶质细胞肿瘤治疗学研究的新领 域。 山东大学硕士学位论文 结论 1 1 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与影像学强化改变的关系：肿瘤微 血管密度( M V D ) 越大，其时间一密度曲线升段斜率( s a ) 和T B R p 越大，表 现为时间一密度曲线上升快而且峰值高。 1 2 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与肿瘤病理分级的关系：高恶性度 ( I I I 、I V 级) 胶质瘤M V D 明显高于低恶性度( I 、I I 级) 胶质瘤( p 0 0 5 ) ； I 、I I I 级，I 、级，l I 、级间M
15、V D 差异显著( P 均小于0 0 5 ) ；I 级相邻级别组问无显著性差异( P 均大于O 0 5 ) 。 1 3 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与预后的关系：术后1 8 个月内复 发及生存期小于3 年者M V D 明显高于1 8 个月以后复发或无复发及生存期 长于3 年者( P 均小于O 0 5 ) 。 脑胶质瘤微血管密度( M V D ) 与影像学强化改变及肿瘤病理分级和预 后密切相关，随着M V D 的递增，时间一密度曲线升段斜率( s a ) 和T B R p 逐渐增大，强化改变更加明显，胶质瘤恶性程度逐渐增高，患者术后复发 率增高，生存期越短。 山东大学硕士学位论文 附表
16、、附图 1 、V E G F 表达情况( 见表1 ) 脑胶质瘤中V E G F 蛋白均有表达，V E G F 阳性染色定位于肿瘤细胞的胞浆内 呈棕黄色颗粒，内皮细胞呈低表达。 表1 脑胶质瘤中V E G F 的表达情况 2 、胶质瘤M V D 与临床病理分级之间的关系( 见表2 ) 表2 胶质瘤M V D 与临床病理分级之间的关系 说明：胶质瘤I I I 级与1 1 1 级组间比较p 0 0 5 ；I I I 级与I V 级组间比较 p 0 0 5 山东大学硕士学位论文 3 、动态C T 扫描时间一密度曲线分析结果( 见表3 ) 表3 胶质瘤时间一密度曲线分析结果 说明：T B R p 、T B R L 、S a 与胶质瘤各级之间的关系均表明I 级与I I 级问差 异无显著性，I 、I I 级与I I I 、I V 级组比较差异显著( p o 0 5 ) ，见图1 、5 、9 、1 3 。 4 、动态C T 指标与M V D 的相关性( 见表4 ) T B R p 、T B R L 、S a 均与
