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1、 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 天然产物 Haouamine A 的合成方法研 究 广西南宁广西南宁 研 究 生 ：研 究 生 ： 刘升长 导导 师师 ： 李典鹏 研究员 所 属 学 院 ：所 属 学 院 ： 药学院 专专 业业 ： 药物化学 研 究 方 向研 究 方 向 ： 天然产物全合成 完 成 日 期完 成 日 期 ： 2014 年 04 月 27 日 学 号：111022 学位类型：学术学位 分类号： R914 密 级： 公开 原原 创创 性性 声声 明明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立进 行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、
2、 数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究 成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 日 期： 关于学位论文使用授权的声明关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解广西中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意 学校保留并向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权广西中医药大学可以将学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段 保存、汇编学位论文。 （保密论文在解密后遵守此规定
3、） 论文作者签名： 导师签名： 日 期： 日 期： 天然产物天然产物 Haouamine A 的合成方法研究的合成方法研究 中中 文文 摘摘 要要 目的：目的： 本文采用廉价易得的商业试剂通过简单的操作方法和普通的 实验条件， 运用高效的合成策略人工合成 Haouamine A， 并将这一合成策 略用以 Haouamine A 工业生产，从而缓解 Haouamine A 科研市场供不应 求的现状。 H OH OH N OH OH 图 1 Haouamine A 生物碱的结构 方法：方法： （1）以间羟基苯乙酸为起始原料应用 Suzuki 交叉偶联反应等 几步反应合成联苯化合物。 （2）以 3-
4、氯丙酸为原料经历傅-克重排反应、 甲基化、Sharpless不对称双羟化、氧化、还原胺化、分子内扩环重排反 应等11步反应合成茚并四氢吡啶环。 （3）以 1,3-丙酮二羧酸二甲酯为原 料经缩合、甲基化、Birch 还原等6步反应合成环己烯酮化合物，再将 茚并四氢吡啶环与环己烯酮化合物连接起来合成化合物 52。 结果：结果：合成了 42 个化合物， 其中采用创新方法合成了 33 个化合物； 通过 11 步反应，总产率 8%（直线合成 7 步，总收率 16%）首次合成联 苯化合物；通过简单的 5 步反应以 18%总收率创造性的合成环己烯酮化 合物。最终获得由茚并四氢吡啶环与环己烯酮化合物连接起来的
5、中间体 化合物 52。 结论：结论：采用操作简单的方法高效合成了联苯化合物与环己烯酮化合 物这两个中间体，为有机合成及应用尤其是为联苯类化合物和环己烯酮 类化合物的合成研究具有实用的参考价值。 同时为有机全合成 Haouamine A 合成研究提供了参考，并为推动有机合成的发展尤其是对新药研发打 下了坚实的合成基础。 关键词：关键词： Haouamine A，四氢吡啶环，对环芳烷，全合成，抗癌 Synthetic studies of Haouamine A ABSTRACT Objective: In this paper, an efficient synthetic strategy w
6、as complied to complete Haouamine A synthesis. This strategy was starting from commercial material and using simple operation procedure and common experimental conditions. It also can be adapted for Haouamine A industrial production to alleviate the present situation which was in short supply in mar
7、ket. Methods: (1)Starting from 3-Hydroxyphenylacetic acid and using Suzuki cross-coupling reaction, biphenyl compounds were synthesized. (2)Starting from 3-chloropropionic acid, indeno tetrahydropyridine was synthsized through 11 steps which includes Friedel -Crafts rearrangement methylation, Sharpl
8、ess asymmetric dihydroxylation, oxidation, reduct amination, intramolecular ring expanding rearrangement etc. reactions. (3)Starting from dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate, it took 6 steps which includes condensation, methylation, Birch reduction etc. to synthesize cyclohexene ketone compounds. Then
9、 the indeno tetrahydropyridine was coupled with cyclohexene ketone compound to synthesize 52. Results: Total 42 compounds were successfully synthesized in which 33 compounds were through innovative approach. Biphenyl compounds were synthesized for the first time through 11 steps with a total yield 8
10、% (Linear synthesis 7 steps , total yield 16%); cyclohexene ketone compounds were synthesized through a 5 steps with 18% overall yield; finally, indeno tetrahydropyridine was coupled to cyclohexene ketone compounds. Conclusion: cyclohexene ketone compounds and indeno tetrahydropyridine were efficent
11、ly synthesized through simple procedure and easy operation which provide a practical reference for synthesis of these compounds, especially for synthesis of biphenyl compounds and cyclohexene ketone compounds. At the same time, it laid a solid foundation for the total synthesis of Haouamine A and pr
12、omoted research and development of Haouamine A as a new drug. Key word：Haouamine A，total synthesis ，paracyclophane， an- titumor activity 目目 录录 引言 . 1 正文 . 3 第一部分 先构建大环后构建小环的策略探索 3 1 逆合成方法研究 3 2 化合物 4 合成路线 . 4 3 联苯化合物合成路线 . 5 3.1 第一次尝试联苯化合物 5 的合成 . 5 3.1.1 化合物 15 合成路线 5 3.1.2 化合物 17 合成路线 . 6 3.1.3 化合
13、物 15 与化合物 17 连接 . 6 3.2 第二次尝试联苯化合物 5 的合成 8 3.2.1 化合物 25 合成路线 . 8 3.2.2 化合物 17 与化合物 25 连接 . 9 3.3 联苯化合物 5 合成路线 10 4 小结 . 11 第二部分 先构建对环芳烷前体化合物，最后芳构化策略 13 1 逆合成方法研究 . 13 2 茚并四氢吡啶环化合物 35 合成路线 . 13 3 环己烯酮化合物 36 合成路线 . 14 4 化合物 52 合成路线 . 15 5 小结 . 16 第三部分 实验操作及结构表征 17 结果与讨论 45 1 联苯化合物 5 合成研究 . 45 2 化合物 3
14、合成研究 . 45 2.1 分子间 Michael 加成合成探索 45 2.2 分子间烷基化反应合成探索 . 47 2.2.1 第一次尝试分子间烷基化合成化合物 3 . 47 2.2.2 第二次尝试分子间烷基化合成化合物 3 49 2.3 化合物 3 合成研究总结 . 51 参考文献. 54 附录 . 60 缩写词表. 92 综述 . 94 致谢 . 112 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 113 1 引引 言言 众所周知，我国癌症的发病率逐年升高，新的抗癌药物研发越来越 迫切。 Haouamine A 已经发现具有良好的生物活性，同时它属于海鞘类 次级代谢产物，而在海鞘类次级代谢产物中
15、已经有 2 个化合物进入临床 研究阶段，所以 Haouamine A 无疑具有成为抗癌先导化合物的潜力。但 是由于天然提取等诸多不利因素，Haouamine A 的生物活性研究进展缓 慢，由于其结构新颖且具有重要的生物活性，因而吸引了世界许多著名 大学的合成化学家对其进行全合成研究。 通过对已合成报道的全合成路线进行系统研究后发现：迄今为止， 仅有 Baran 小组真正意义上实现了对其全合成研究。他们的合成策略是 采用先合成茚并四氢吡啶环，然后合成对环芳烷前体化合物（吡喃酮/炔 烃进行 Diels-Alder 环加成反应合成对环芳烷前体化合物；或者合成具有 船式构象的环己二烯酮非芳香性中间体）
16、 ，后进行芳构化的策略来构建对 环芳烷骨架，为后人研究 Haouamine A 提供了两条思路（如图 2 所示）。 N HO HO HO HO N OMe OMeOMe H Boc O TsO OAc OAc H N OAc OO OAc 2 H AcO N AcO AcO AcO O H MeO N MeO MeO O H aromatization aromatization Diels-Alder reaction macrocyclization J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3908-3909 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9172-9173 R R N H R Br H 图 2 构建对环芳烷大环策略 然而现已合成 Haouamine A 研究报道中，绝大多数实验组选择在构 建茚并四氢吡啶环的研究上创新（如图 3 所示） 。 2 I N OMe O Ph OMe Mizoroki-H
