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1、湖北中医药大学学位论文原创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中 医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡 献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明 的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：留杏考 如烨年厂月w 日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解湖北中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部份内
2、容，可以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文； 学校可以根据国家或湖北省有关部门的规定送交学位论文。同意中国优 秀博硕士论文全文数据库出版章程的内容。同意授权中国科学技术信息 研究所将本人学位论文收录到中国学位论文全文数据库。 ( 保密论文在解密后遵守此规定) n ， 论文作者签名：璐 导师签名：嘻矽秒沙喘够年f 月w 日 1 目录 I U ll lUlI II II II I I I U I Y 2 5 6 9 7 0 3 摘要I A B S T I n C T 工I I 英文缩略词V 1 前言1 第一章甲冰缓释膜的制备工艺改进3 第一节白及多糖的提取及质量控制3 1 仪器与材料3 2 白及
3、多糖的提取4 3 白及多糖的质量控制4 4 讨论7 5 小结8 第二节甲冰缓释膜的制备工艺改进8 1 仪器与试药8 2 方法与结果9 3 讨论1 4 4 小结1 4 第二章甲冰缓释膜的质量标准研究1 5 第一节甲冰缓释膜的外观1 5 1 材料与试剂1 5 2 方法与结果1 5 第二节甲冰缓释膜的重量差异检查1 5 1 仪器与材料1 5 2 方法与结果1 5 第三节甲冰缓释膜中甲硝唑含量分析方法的研究1 7 1 材料与试剂1 7 2 方法与结果1 7 第四节甲冰缓释膜的含量均匀度检查2 2 1 仪器与材料2 2 2 方法与结果2 3 第五节甲冰缓释膜的微生物限度检查方法学验证2 5 1 材料2
4、5 2 方法2 6 3 结果2 7 4 讨论2 8 第三章甲冰缓释膜体外抑菌作用的研究3 0 1 材料设备3 0 2 实验方法3 1 3 实验结果3 2 4 讨论3 4 5 小结3 5 参考文献3 6 附录3 8 一、甲冰缓释膜使用说明书3 8 二、文献综述4 1 三、已发表论文5 0 致谢5 1 I I 摘要 目的：本实验对甲冰缓释膜原处方的组成和制备工艺进行改进研究，并建 立其质量控制标准，同时考察了新制备的膜剂体外抑菌效果，评价处方设 计的合理性和科学性，为进一步的制剂开发提供研究基础。 方法：1 、保留原处方组成中主药成分甲硝唑与冰片。白及多糖代替卡波 姆，选择合适比例，与聚乙烯醇、羧
5、甲基纤维素钠共同作为成膜材料，制 备新膜剂。2 、依据中国药典2 0 1 0 年版二部附录“膜剂”之规定，制 定甲冰缓释膜的检查项目，并建立高效液相色谱法测定甲冰缓释膜中甲硝 唑含量；对甲冰缓释膜的微生物限度检查方法进行验证。3 、参考C L S I 推 荐的琼脂稀释法，测定甲冰缓释膜对2 5 株临床分离厌氧菌菌株的最低抑菌 浓度( M I C ) ，并以甲硝唑膜( 无冰片) 和原料药甲硝唑作对照，考察该制 剂的抑菌作用。 结果：1 、甲冰缓释膜处方加入白及多糖后，膜硬度降低，柔韧性增强； 白及多糖与聚乙烯醇的质量比为2 0 8 0 ，制得的甲冰缓释膜外观及性能最 好，确定了最佳处方：白及与P
6、 v A 一1 2 4 的质量比为2 0 ：8 0 、甘油的量为3 5 0 9 、 C M C N a 的量为0 1 4 9 ；甲硝唑为5 0 0 9 ，冰片为2 5 0 9 ( 1 0 0 片甲冰缓释膜) 。 2 、建立了质量控制方法，各项检查指标均符合规定。用高效液相色谱法 测定甲冰缓释膜中甲硝唑含量时浓度在0 0 3 8 9 0 9 7 2 0m g I I l L l 范围内， 浓度与峰面积呈良好的线性关系( r = 0 9 9 9 9 ) ，甲硝唑平均回收率为 9 6 1 9 9 6 ，R S D 值为1 1 5 ( n = 9 ) ，且具有良好的精密度；微生物限度检查时， 以3 0
7、 0 m L 稀释液( p H 7 O 无菌氯化钠一蛋白胨缓冲液) 冲洗，能消除甲冰缓 释膜中抑菌活性，准确检查甲冰缓释膜的微生物限度，且微生物限度符合 规定。3 、在体外抑菌试验中，测定出甲冰缓释膜、甲硝唑膜( 无冰片) 、 原料药甲硝唑对2 5 株临床分离厌氧菌的最低抑菌浓度。用S P S S l 7 O 进行统 计分析，甲冰缓释膜的M I C 与对照组的M I C 比较，t = 一2 8 2 3 ，p C ，最优处方为A 。B ：C ，对释放度的影响因素大小顺序为A C B ，最优处方为A ：B 。C 。，综合考虑选用A 2 B 。C 。为最终处方，即白及与 P V A 一1 2 4 的
8、质量比为2 0 ：8 0 、甘油的量为3 5 9 、C M C N a 的量为0 1 4 9 ( i 0 0 片药膜用量) 。 2 2 处方验证 以优选处方中成膜材料比例，依照甲冰缓释膜的制备方法，制成3 批 样品，分别进行外观、主药含量、含量均匀度、释放度试验，结果见表 表8 验证结果 甲冰缓释膜的制备及体外抑茵作用研究 表9 释放度结果 结果显示，优化后的处方制成的膜剂，外观符合规定，三批样品平均 F o s n 及F 铀分别为2 5 3 7 、7 0 3 7 0 5 ，三批样品在8 h 的药物释放度均超过 9 0 ，说明该处方可行。 2 3 其他膜剂的制备 同样的方法，空白膜剂( 不含甲
9、硝唑不含冰片) 制备与甲硝唑膜( 不 含冰片) 和冰片膜( 不加甲硝唑) 的制备参考甲冰缓释膜的制备方法。 图2 各种膜剂( 1 空白膜剂( 无甲硝唑无冰片) ；2 甲硝唑膜( 无冰片) 3 冰片膜( 无甲硝唑) ；4 甲冰缓释膜) 2 4 膜剂的包装 由于甲冰缓释膜中各组分具有强吸湿性，膜剂包装袋，包括下层( a ) 和上层( b ) ，所述下层( a ) 和上层( b ) 相互粘合，其特征在于，药膜至 于上下两层中，空气可以被隔绝，防止吸潮。下层( a ) 或上层( b ) 的端 部设有缺口，轻轻撕开缺口上部的下层或上层，即可取出内装的膜剂，使 用时撕开十分容易，且不会破损。见图3 湖北中
10、医药大学2 0 1 4 届硕士学位论文 3 讨论 图3 膜剂包装设计 为了提高膜剂的性能，根据主药的不同性质，加入适量对皮肤和黏膜 无刺激性的辅料，如增塑剂( 甘油等) 。在制备中，选择液体石蜡等作为脱 膜剂涂在玻璃板上。药膜的制备过程中易存有气泡，一般采用保温静置脱 气、超声脱气等，其中以较为耗时的静置脱泡，效果最好。甲冰缓释膜的工 艺改进，由于白及无毒无刺激，且具有抗炎促凝血、促进手术创面愈合等 优点，在处方中加入了天然高分子成膜材料白及多糖，从外观上解决了膜 硬度大等问题。 4 小结 本章从甲冰缓释膜的成膜材料的选择及应用考虑，其中先从白及多 糖制备，质量控制等方面入手，继而从改进处方后
11、制得膜剂的物理外观及 膜的柔韧性等进行考察，结果制得的甲冰缓释膜外观、柔韧性、粘合性等 性能均比较良好，适合用于宫颈L E E P 刀手术创面的贴敷。制成的甲冰缓 释膜为类白色片状薄膜，每片大小为3 c m X3 c m ，含甲硝唑5 0 m g 、冰片2 5 m g 。 该膜剂中含有甲硝唑，适合用避光保存。该膜剂的包装技术还不成熟，还 需要进一步研究。完成了处方工艺的筛选之后，我们将在接下来的质量标 准研究，对该处方进行进一步的评价。 甲冰缓释膜的制备及体外抑茵作用研究 第二章甲冰缓释膜的质量标准研究 对药品进行质量控制是药物发挥安全有效药理作用的前提，对甲冰缓 释膜的性状、鉴别、检查及含量
12、测定等进行了系统实验来确定各相应的质 量指标，为产品的生产提供质量可控标准，为药物的安全有效性提供科学 依据。本试验所研究的主药为甲硝唑，将原料药的相关要求和膜剂制剂的 相关要求结合起来研究甲冰缓释膜的质量控制方法，评价产品质量是否符 合要求m 1 。 第一节甲冰缓释膜的外观 1 材料与试剂 甲冰缓释膜自制( 批号：2 0 1 3 0 1 1 6 ) 2 方法与结果 2 1 外观本品为类白色片状薄膜，具冰片芳香。完整光洁，厚度一致， 色泽均匀，无明显气泡。 第二节甲冰缓释膜的重量差异检查 1 仪器与材料 甲冰缓释膜( 自制，批号：2 0 1 3 0 11 6 ；2 0 1 3 0 3 1 2
13、；2 0 1 3 0 3 1 4 ) ，分析 天平 2 方法与结果 取膜片2 0 片，精密称定总重量，求得平均重量，再分别精密称定各 片的重量。每片重量与平均重量相比较，超出重量差异限度的膜片不得多 于2 片，并不得有1 片超出限度的1 倍。平均重量在0 0 2 9 以上O 2 9 ， 重量差异限度l O 取样品三批：进行重量差异检测 湖北中医药大学2 0 1 4 届硕士学位论文 0 1 3 6 4 、0 1 3 7 0 、0 1 5 0 2 、 0 1 3 0 6 、0 1 3 7 3 、0 1 5 4 5 、 0 1 4 6 6 、0 1 5 3 8 、0 1 3 5 4 、 2 0 1 3 0 1 1 62 8 5 5 8 0 1 4 2 80 1 3 5 4 、0 1 5 1 4 、0 1 3 5 9 、合格 0 1 4 7 0 、0 1 4 2 7 、0 1 3 8 2 、 0 1 5 3 9 、0 1 3 8 8 、0 1 3 4 1 、 0 1 5 5 2 、0 1 4 1 4 0 1 4 4 8 、0 1 4 3 6 、0 1 5 2 7 、 0 1 5 3 2 、0 1 5 2 8 、0 1 4 6 7 、 0 1 4 9 9 、0 1 3 6 5 、0 1 5 8 2 、 2 0 1 3 0 3 1 42 9 4 40 1 4 7 20
