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1、曲妥珠单抗在胃癌中 的应用 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗（赫赛汀）是针对人表皮生长因 子受体-2(HER-2)设计的人源化单克隆抗体 ，主要通过拮抗HER-2信号转导通路的传递 ，影响细胞周期，抑制肿瘤血管生长、提高 抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应等 而发挥抑制肿瘤的作用 HER2 人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor， HER)家族包括HER1(表皮生长因子 或ErbB-1)、HER2(ErbB-2或HER-2/ neu)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4) HER2是该家族中第二个被发现的受 体，为一相对分
2、子质量为185的跨膜 糖蛋白，结构与表皮生长因子受体 (EGFR)相似，其胞质区具有酪氨酸 蛋白激酶(TKI)的活性，是致癌基因 C-erbB-2/neu的产物 HER2 HER2 HER-2/neu在正常情况下处于非激活状 态，当受到体内外某些因素作用后， 其结构或表达调控失常，从而被激活 ，基因扩增诱导胞膜蛋白的过表达， 调节胞内信号转导途径，包括增生、 分化和细胞凋亡 关于HER2在胃癌中的报道不尽相同， 大约从6%35%，胃癌中HER2/neu基因 的扩增比率10.11%19.13%,过表达率是 10%45% HER2也是胃癌的独立生存预后因素 日本学者通过本国ToGA研究数据提示 H
3、ER2对胃癌预后并未产生影响 靶向HER2药物主要分为两类： （1）单克隆抗体：曲妥珠单抗 （2）酪氨酸激酶抑制剂：拉帕替尼 2009年ToGA试验是迄今为止第一个证明靶 向药物赫赛汀联合化疗能延长晚期胃癌 生存时间的全球大型期试验，它是一 项随机对照、开放性、国际多中心期 临床研究 基于ToGA试验的结果，NCCN专家小组 将曲妥珠单抗联合化疗纳入了指南，作 为HER-2阳性晚期胃癌或胃食管结合部 腺癌患者的一个新的治疗选择。对 VEGFR和EGFR抑制剂联合化疗治疗晚 期胃癌和胃食管结合部癌进行评价的随 机III期临床研究也正在进行中 HER2检测适宜范围？ 对不可手术的局部晚期、复发、或
4、转移性胃 /胃食管结合部腺癌患者，如考虑给予曲 妥珠单抗治疗，则需要免疫组化（IHC） 或荧光原位杂交法（Fish）进行肿瘤 HER2-neu过表达评价 HER2检测方法 免疫组织化学染色（IHC）或原位杂交（in situhybridization）,后者包括荧光原位杂交（ fish）和双色银染原位杂交（DSISH）,推荐 IHC与Fish或 DSISH相结合的检测策略 蛋白表达及基因扩增情况 标本类型 手术切除标本或活检标本 （1）所有标本应在离体后20-30min内进行标记、 切开、固定等初步处理 （2）采用新鲜配制的4%中性缓冲甲醛液作为固定 液；固定液的量应为组织的10倍；标本的固定
5、时 间为8-48h（活检标本也应保证至少1h/mm组织 ） 胃癌HER2检测推荐步骤为: (1)胃癌标本进常规IHC法检测HER2 (2)IHC3+可接受赫赛汀治疗，可疑 IHC2+应进行FISH检测 (3)IHC2+/FISH+可接受赫赛汀治疗 应用剂量 曲妥珠单抗(首次负荷8 mg/kg，持续剂量6 mg/kg，q3 w）+化疗，直到疾病进展 副作用 首次输注曲妥珠单抗,患者通常会出现寒战，发热 ，恶心呕吐，头痛，眩晕，呼吸困难等症候群, 一般反应不严重,可用解热镇痛药或抗组胺药治 疗,很少需要停药,再次应用及以后的输人过程中 则很少出现上述症状 在10%的患者中可出现急性超敏性反应, 抗组胺药、抗炎药物及皮质激素类药物 可预防 副作用 曲妥珠单抗所致的心脏毒性主要包括无症状性 的左室射血分数(LVEF)降低、心动过速、心 悸、呼吸困难、胸痛及充血性心力衰竭(CHF) 只有少量患者出现心脏毒性,但是当合并应用 蒽醌类抗生素时这一风险性最大 副作用 副作用 根据英国国立癌症研究所关于曲妥珠单抗 心脏健康管理指南的推荐，所有接受曲妥 珠单抗治疗的患者均应在治疗前和治疗中 监测LVEF，治疗中的监测时机为治疗开始 后第4和第8个月
