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1、临床试验设计与方案撰写 段俊国 国家中药临床试验研究中心（成都） 成都中医药大学临床医学院/附属医院 2012.9.20 循证医学循证医学 evidence-based medicine, EBM EBM RCT GCP EBM RCT GCP 随机对照试验随机对照试验 randomized controlled trial, RCT 临床试验管理规范临床试验管理规范 Good Clinical Practice, GCP 循证医学证据可靠性分级 可靠性 分级 证据来源评价 Level 按照特定病种的特定疗法收集所有质量可 靠的随机对照试验后所作的系统评价或 Meta分析 可靠性最高，可 作为
2、金标准 Level 单个大样本随机对照试验结果 有较高的可靠性 ，建议采用 Level 设有对照组但未用随机方法分组的研究 有一定的可靠性 ，可以采用 Level 无对照的系列病例观察 可靠性较差，可 供参考 Level 个案报道和专家意见(非前瞻性、非随机、 无对照) 可靠性最差，仅 供参考 证据分级 新九级 可 靠 性 证据的类型、研究 的设计、方案实施 的严谨性和生物统 计学的应用 传统医学与循证医学的差异 传统医学循证医学 1证据来源 动物实验、体外实验等实验 室研究 零散临床研究、过时的教科 书 临床研究 2收集证据不系统不全面系统全面 3评价证据不重视重视 4判效指标 实验室指标的
3、改变 仪器或影像学结果 （中间指标) 病人最终结局 （终点指标） 5治疗依据 基础研究/动物实验的推论 个人临床经验 当前可得到的最佳临床 研究证据 6医疗模式疾病/医生为中心病人为中心 医学研究设计医学研究设计 临床试验 内容提要 1.临床试验的特点 2.临床试验的有关法律法规 3.临床试验的基本流程 4.临床试验的分期 5.临床试验的设计 6.临床试验的实施 7.临床试验的数据管理 8.临床试验的统计分析 9.临床试验总结报告 1. 临床试验的特点 l 伦理性 l 社会性 l 主观性 具体表现为： 研究对象的同质性差 依从性差 可控性差 1.1 临床试验与临床治疗的区别 l 临床治疗是根据
4、每一位患者的具体情况对 症施治，无需统一的方案，目的是将患者 治好； l 临床试验是为了探索某药物是否安全、有 效，所以必须有一个共同遵循的试验方案 ，对所有参与试验的受试者均按同一方案 进行治疗或处理，不得因人而异。 2 临床试验的有关法律、法规(1) 中华人民共和国药品管理法 指导原则 若干规定 质量管理规范办法、规定 2.1 法律、法规 l 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 l 中药、天然药物分类及申报资料要求 l 化学药品注册分类及申报资料要求 l 生物制品注册分类及申报资料项目要求 l 药品补充申请注册事项及申报资料要求 lGLP (Goo
5、d Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 lGCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范 lGMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范 lGAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范 lGSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范 2.2 新药研究的有关管理规范 2.3 各类指导原则 l 生物统计学指导原则 l 中药新药临床研究指导原则 2.4 主要技术参考 l国家食品药品监督管理局 (SFDA
6、：State Food and Drug Administration) l美国食品与药品监督管理局 (FDA: Food and Drug Administration) l人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 3. 临床试验的基本流程 试验方案 知情同意书 临床试验 监视与督促 质量控制 收集数据 研究报告 申请上市 发展计划 批准上市 数据管理
7、统计分析 SDA批准 EC 批准 研究基地 研究人员 4. 新药的临床试验分期 lI期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性 评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药 代动力学，为制定给药方案提供依据。 lII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的 是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和 给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究 设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式 ，包括随机盲法对照临床试验。 lIII期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物 注册申请获得批
8、准提供充分的依据。试验一般 应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 lIV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行 的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条 件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或 者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给 药剂量等。 5. 临床试验的设计 5.1 试验设计方案(Protocol) 5.2 常用的试验设计方法 5.3 样本含量的要求 5.4 对照组的设置 5.1 试验设计方案的基本格式 l首页 l方案摘要 l研究背景 l立题依据 l试验目的和目标 l试验的场所 l试验总体设计 l适应症 l入选标准和排除标准 l样本含量估计 l治疗方案 l观察指标 l药品管理制度
9、 l临床试验步骤 l质量控制 l不良事件 l有效性评估 l安全性评估 l统计分析计划 l伦理学要求 l数据管理 l资料保存 l主要研究者签名和日期 l各参加单位主要研究者签 名 l附录(参考文献等) 入组标准和排除标准例 l 目的：控制试验对象的同质性。 l 实例： 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中 毒性周围神经病患者的安全性及有效性时， 其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中 毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方 案中规定入组标准和排除标准为： 入组标准 年龄1865岁，性别不限； 有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临 床表现； 有以下周围神经病临床表现其
10、中两项者： (a) 双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感 和/或感觉过敏、自发疼痛等) (b) 双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉) (c) 肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d) 肌腱反射减退或消失。 电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两 支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢； 患者在知情同意书上签字。 排除标准 其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等); 亚临床神经病; 心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不 全及中枢神经病变者; 其他原因所致的肌无力、肌萎缩; 过敏体质或有过敏病史者; 正参加其他临床研究的病例; 妊娠期妇女。 5.2
11、常用的试验设计方法 l 平行组设计(parallel group design) l 交叉设计(cross-over design) l 析因设计(factorial design) l 成组序贯设计(group sequential design) 5.3 样本含量的要求 l 药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床 研究的目的，符合相关统计学的要求和本 办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减 少临床研究病例数或者免做临床试验的， 必须经国家药品监督管理局审查批准。 药品注册管理办法中样本含量的最低要求 l 期：试验组2030例
12、 l 期：试验组100例 l 期：试验组300例 l 期：试验组2000例。 l 生物利用度试验：1925例； l 等效性试验：100对。 药品注册管理办法中样本含量的最低要求 避孕药 l 期2030例 l 期100对6个月经周期的随机对照试验； l 期1000例12个月经周期的开放试验； l 期临床试验应当充分考虑该类药品的可 变因素，完成足够样本量的研究工作。 药品注册管理办法中样本含量的最低要求 l 已获境外上市许可的药品，应当进行人体 药代动力学研究和至少100对随机临床试 验。多个适应症的，每个主要适应症的病 例数不少于60对。 5.4 临床试验中对照组的设置 l 安慰剂对照(pla
13、cebo control) l 阳性药物对照(active / positive control) l 多剂量对照(dose-response control) l 空白对照(no-treatment control) l 外部对照(external / historical control) 5.4.1 安慰剂对照(placebo control) l 优点(advantage)： 1. 能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚； 2. 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。 l 缺点(disadvantage)： 1. 伦理
14、方面 2. 延误病情 5.4.2 阳性药物对照(Active control) l 优点(advantage)： 1. 符合伦理性，易取得受试者知情同意; 2. 如果结果表明试验药物优于阳性对照药物， 更能肯定试验药物的疗效和安全性。 l 缺点(disadvantage)： 需要做等效性检验，故需较大的样本。 5.4.3 剂量-反应对照(Dose-response Control) l 优点(advantage)： 1.符合伦理，易被接受； 2.盲法比安慰剂对照试验容易实施； 3.可以提供最优剂量或适应范围。 l 缺点(disadvantage)： 1.在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)
15、； 2.从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率 (Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。 5.4.5 外部对照(external control) l 优点(advantage)： 所有的受试者都接受同一个试验药物， 所以试验设计更趋简单，易行。 l 缺点(disadvantage)： 可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察， 仅适用于极个别(特殊)情况。 5.4.6 加载试验 l 试验组和对照组均采用常规治疗，试验 组再用试验药，对照组再用对照药。 6 临床试验的实施 l 随机化 l 盲法 l 多中心临床试验 6.1 随机化：避免偏性的常用方法 l 随机：机会均等。
16、l 三方面的含义： 抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收 入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有 相同的机会被抽到样本中来。(代表性) 分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理 组的机会相同。(均衡性) 实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理 的机会相同。(平衡实验顺序的影响) l 分层随机化(stratified randomization) 6.2 盲法：避免主观性的有效措施 l 观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员 l 被观察者方：受试对象 亲属或监护人 6.2.1 设盲水平 l 双盲(double blind) 观察方与被观察方均处于盲态 l 单盲(single blind) 被观察方均处于盲态 l 开放试验(Open label)、非盲 不设盲 6.2.2 必须使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性 的主要变量是一个受主观因素影响较大的 变量时，为科学，客观
