医院感染常见细菌的耐药机剖析

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1、 医院感染常见细菌的 耐药机制及临床对策 北京协和医院检验科 徐英春 徐英春 全球关注的耐药菌株 MRS株 GISA株 PRSP株 VRE株 ESBLs株 持续高产染色体AmpC酶的菌株 多重耐药的绿脓杆菌 多重耐药的鲍曼不动杆菌 多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌 1970196020001990 金黄色葡萄球菌：获得性耐 药株的新挑战 39thICAAC1999 1996 1980 青霉素耐药的金黄色葡萄球菌 1944 1961 1975 ？ 古典的MRSA 多重耐药MRSA VRSA VISA 徐英春 葡萄球菌耐B-内酰胺机制 MRS 产青霉素酶 靶位改变(PBP2a) 外源mecA基因编码新的

2、PBP2a， 与所有内酰胺类亲和力 PBP点突变 徐英春 用脉冲电泳证实ICU有MRSA的爆发流行 病人MRSA日期来源病房PFGE 图形 1699796/08/31痰ICUK1 2694496/09/06痰ICUK1 2741396/09/26痰呼吸科K1 3720896/09/16痰ICUK1 3770396/10/04痰CCUK1 4739996/09/23痰ICUK1 5B240796/09/30 血 ICUK1 5764096/09/30痰ICUK1 徐英春 用脉冲电泳证实ICU有MRSA 的爆发流行(续) 病人MRSA日期来源 病房PFGE 图形 6770596/10/06痰.IC

3、UK1 7779196/10/08痰. ICU K1 8783396/10/11痰. ICU K1 Doctor1 96/11/1 鼻前庭ICU K1 Doctor2 96/11/1 鼻前庭ICU K1 徐英春 葡萄球菌感染的治疗 苯唑西林敏感(MSS)：B-内酰胺酶() 首选：青霉素类利福平或庆大霉素 替换：万古霉素或去甲万古霉素 氟喹诺酮 克林霉素 葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗 徐英春 葡萄球菌感染的治疗 苯唑西林敏感(MSS)： B-内酰胺酶(+) 首选：耐青霉素酶的青霉素类利福平或 庆大霉素 替换：1代头孢菌素 加酶抑制剂复合药 万古霉素或去甲万古霉素 亚胺培南 氟喹诺酮(可使

4、耐药株增多) 克林霉素 葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗 徐英春 苯唑西林耐药株(MRS): 首选：万古霉素或替考拉丁利福平或庆 大霉素 替换: 磺胺甲恶唑-甲氧苄啶 氟喹诺酮(可使耐药株增多) 咪诺环素 奎奴普丁达福普丁，利奈唑烷 葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗 徐英春 1950s-1970s1960s-1980s PCNRStaphylococciMRSA 现在 未来 MRSAVRSA？ GISA VRE PRSP 39th ICAAC 1999: 阳性球菌对抗生素耐药的发展史 徐英春 肠球菌菌血症 肾移植后4个月，发烧，入院。全身支持疗法，抗病毒 治疗，并用 泰能甲硝唑 等，略

5、有好转。 10天后又发烧，同时痰分泌物培养为-溶血链球菌， 改用舒普深，无明显好转。 血培养2次报“ -溶血链球菌”， 改用哌拉西林/他唑巴坦氨曲南甲硝唑。 而后渐发展为MOF，疑“ -溶血链球菌”为肠球菌， 建议万古霉素+ 两性霉素B舒普深。当夜死亡。 报告：多重耐药的肠球菌，但对万古霉素敏感。 徐英春 粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同 % 徐英春 肠球菌对糖肽类耐药机制 特点万古 替考拉宁 转移 菌 VanA耐耐 粪，屎 VanB耐敏 粪，屎 VanC低耐低耐 黄,鸡,坚 VanD中耐中耐 ？ 屎 徐英春 1980197519951990 肠球菌：获得性耐药株的新 挑战 39th ICAAC

6、 1999 1986 1985 链霉素高耐株 1970 1979 1983 1989 庆大霉素高耐株 产B内酰胺酶 VRE 青霉素高耐 1970 1960 1991 所有抗生素耐药 徐英春 革兰氏阴性菌1535株对12种抗生素的敏感性 NPRS 1998年 Etest 法方法 IMP CAZ CFP CTX CRO FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP 其他 嗜麦 变形 不动 肠杆 绿脓 肺克 大肠 徐英春 徐英春 什麽是ESBL？ ESBL 是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的缩写 革兰阴性需氧菌产生的 多为质粒介导 灭活青霉素类

7、，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶 徐英春 ESBLs已有近百种 例 数 徐英春 Tetracycline Gentamicin & Tobramycin Ceftazidime Penicillins Quinolones Plasmid Configurations Amikacin Ceftriaxone Trimeth/sulfa CBD 徐英春 Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamase E. coli & Klebs

8、iella spp. Klebsiella Plasmid transfer CBD E.Coli or Klebsiella 徐英春 院内易感产ESBL 菌株的 危险因素 * 长期住院 * ICU * 在养老院或慢性病护理院 * 侵入性操作 * 使用广谱抗生素尤其是三代头孢 * 长期或预防性使用抗生素历史 * 中性粒细胞减少症患者 徐英春 肺炎克雷伯菌ESBLs的发生率 国家 德国 9 荷兰16 意大利 17 比利时31 葡萄牙49 土耳其59 中国20 Yuan C, Livermore, JAC 1996,38:409 徐英春 184株ESBL阳性的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌 在 26个病区

9、的分布 株数 病区 I 徐英春 ESBL阳性率% 1999年 2000年 ICU儿科 其他 ICU 儿科 其他 肺炎克雷 55(11/20) 71(10/14) 21(22/104) 36(4/11) 78(7/8) 27(20/73) 大肠杆菌 32(6/19) 39(5/13) 26(53/207) 64(14/22) 50(1/2) 29(39/133) 徐英春 8种抗生素对ESBL+/-肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的活性 R%R% 徐英春 大肠杆菌对环丙沙星 耐药 R% 徐英春 大肠杆菌的交叉耐药 (1999年协和医院数据) R(%) 徐英春 大肠杆菌对环丙的耐药机制 (协和医院99年30个

10、高耐株) 消毒剂 抗生素 有机溶剂 敏感株 耐药株 主动外排 (AcrA的高表达) 第一次在亚洲 临床株中证实 孔蛋白F 抗生素抗生素 吸收 DNA解旋酶A 拓扑异构酶IV 阻断DNA复制 AcrAB/TolC系统 DNA解旋酶A 拓扑异构酶IV DNA复制正常 突变 Hui Wang, Minjun Chen, and Stuart B. Levy.AAC, 2000 徐英春 接合子的MIC值和等电点的结果(1) .结合子 他啶 噻肟 等电点pI值 棒酸抑制 CK64648.8+ CK72645.4、7.6、8.8+ CK81168.8+ CK101327.6、8.8+ CK122647.8

11、、8.8+ CK152327.6、8.8+ CK160.5167.6、8.8+ CK181647.8、8.8+ CK212645.4、7.6、8.8+ CK23 2 64 5.4、7.6、8.8 + 徐英春 CTX-M系列的发现史 命名 发现年 发现地 发现菌 等电点 CTXM11990德国大肠杆菌8.9 MEN1 1992意大利产酸杆菌 8.9 CTXM21992阿根庭鼠伤寒沙门菌 7.9 TOHO11995日本大肠杆菌7.8 CTXM31998波兰弗劳地枸橼酸菌 8.4 CTXM41998俄罗斯鼠伤寒沙门菌 8.4 CTXM51998拉特维亚鼠伤寒沙门菌8.8 CTXM61998希腊鼠伤寒

12、沙门菌8.4 CTXM71998希腊鼠伤寒沙门菌8.4 TOHO21998 布鲁赛尔阴沟肠杆菌 7.6 CTXM82000日本大肠杆菌7.7 CTXM92000西班牙大肠杆菌8.0 CTXM? 2000 北京协和 肺炎克雷伯菌 8.8 CTXM2 2000 广州人民 肺炎克雷伯菌 ? 徐英春 头孢他啶,头孢噻肟和头孢曲松的近年用量图 感谢协和医院药剂科提供资料 kg 徐英春 北京30家医院购买头孢他啶和头孢噻肟量(kg) 5家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率(%) kg 年(株数) 耐药% 徐英春 病例I * c632018，男, 早产儿, 99.1.12出生，化脓性脑炎 * 外院阿莫西林+棒

13、酸治疗5d , 头孢曲松10d未愈 * 2月4日转入我院儿科 * 头孢曲松经验治疗3d ， * 后连续3次脑脊液细菌培养为: 肺炎克雷伯菌 徐英春 肺炎克雷伯菌 药敏试验结果 双纸片协同法：超广谱B-内酰胺酶(ESBLs)+ 哌拉西林 耐药 头孢哌酮+舒巴坦 敏感 头孢唑林 耐药泰能 敏感 头孢呋辛 耐药庆大霉素 敏感 头孢噻肟 耐药环丙沙星 敏感 头孢曲松 耐药SXT 敏感 头孢他啶 中介(耐药) 头孢吡肟 敏感(耐药) 氨曲南 耐药 病例I 徐英春 根据药敏结果,停头孢曲松，改用： 头孢哌酮/舒巴坦 7d 亚胺培南+庆大霉素 1d 好转 家属放弃治疗 死亡 病例I 徐英春 99年儿科病房1

14、0例 ESBL阳性的 肺炎克雷伯菌爆发流行 例数 月 原发病 器械 标本 经验用药 天数 目标用药 天数 结局 1 2化脑 气插 CSF曲松13d 舒普深7d, 亚胺庆大1d弃死 2 3肺炎 气插 气管 噻肟8d 亚胺5d 死 3 3SLE 无 尿呋辛6d, 噻肟20d 亚胺4d好转 4 4 败血症 无 血 噻肟4d亚胺8d,丁卡6d, 美唑1d治愈 5 4脐炎 无 脐分呋辛4d亚胺7d, 美唑8d 治愈 6 4中耳炎 无 耳分噻肟5d, 克肟2d 亚胺5d, 奈替+ 哌啦14d 治愈 7 5肺炎 气插 气插青霉素+哌拉6d 美唑+丁卡8d治愈 8 6败血症 无 血 曲松1d, 青霉 +哌拉2

15、d 亚胺5d, 美唑+ 丁卡10d治愈 9 8 肺炎 气插 痰庆大6d亚胺4d治愈 10 9 上呼感 无 痰克罗8d, 阿莫4d庆大+呋辛7d治愈 徐英春 产ESBL菌株的治疗原则 含酶抑制剂的抗生素复合制剂 但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑） 根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星) 氨基糖甙类(阿米卡星） 严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南,美罗培南) 避免使用青霉素类,头孢菌素和单环内酰胺类 * 可水解头孢吡肟的ESBL: OXA-11, OXA-17, SHV-3, SHV-4, CTX-M, PER-1等 徐英春 治疗原则 经验治疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体； 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗生 素提供参考依据. 限制三代头孢菌素的使用量，严格洗手隔离制度是 控制ESBL株爆发流行的