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1、相关综述： 缺氧缺血环境中的小胶质细胞反应 近年来，大量研究揭示了小胶质细胞在中枢神经系统发育、重塑以及各种病 理状态过程如炎症、缺血、变形等中的重要作用，越来越多的证据表明在一些神经 变性疾病中小胶质细胞扮演的角色不仅仅是简单的“反应性增生”，而是深深地参 与了这些病理过程包括疾病的启动、进展以及最后结局n 1 。异常激活的小胶质细胞 介导的损伤和修复机制具体过程和调控机制是近年的研究热点，现将小胶质细胞在 缺氧缺血环境中介导的反应作一综述。 1 小胶质细胞的来源及分布 小胶质细胞是脑内重要的免疫细胞，生理状态下，占脑细胞总数的1 0 左右， 为脑中数量居第三位的免疫细胞乜1 。在中枢神经系
2、统有三种形态的小胶质细胞：分 叉状实质小胶质细胞、阿米巴样小胶质细胞、与血管紧密连接的血管周围小胶质细 胞。 小胶质细胞遍布整个中枢神经系统，曾报道在小鼠脑的分布有区域性差异， 在海马结构、嗅球、端脑、基底神经节和黑质的密度最高。 目前小胶质细胞的来源尚未明确，现在大多数学者认为实质小胶质细胞起源 于p i a l 巨噬细胞和卵黄囊间充质的祖细胞，成年后这些细胞位于中枢神经系统实质 内。另外一种位于血管周围基底膜的吞噬细胞成为血管周围吞噬小胶质细胞或血管 周细胞来源于血液犯1 。 2 小胶质细胞的特性 2 1 生物学特性 在周围环境出现缺氧缺血等改变时，小胶质细胞迅速活化出现形态上的改 变，并
3、同时趋近损伤区域发挥其功能。在J 下常神经系统发育的一定时期，过多的神 经细胞死亡时小胶质细胞起着清除凋亡细胞和变性物质的作用。在神经系统发生炎 症时，它迁移至炎症区附近，增殖并发挥出吞噬能力，消化和降解微生物、死亡的 细胞及其它的碎片，促进组织恢复。由于其变化迅速和明显，故又被称为中枢神经 系统病理时间的传感器口3 。 1 0 8 2 2 免疫原性 活化的小胶质细胞是中枢神经系统固有的免疫效应细胞，也是最显著最有效 的抗原呈递细胞( A P C ) 口1 。在中枢神经系统中识别非已的第一条防线是小胶质细 胞的抗原传递，它们将非已的抗原传递给化学趋化因子吸引来的T 淋巴细胞。不 同功能状态的小
4、胶质细胞其免疫学特性也不同，细胞因子对于静息和活化的小胶质 细胞的作用也不同n 3 。如白细胞介素4 ( I L - 4 ) 诱发大鼠静息小胶质细胞生成一氧 化氮，而I L 4 抑制激活的小胶质细胞生成一氧化氮。 在免疫学效应方面，小胶质细胞有直接和间接两种作用方式。直接作用是指 针对刺激可表达各种抗原、行使A P C 的功能；间接作用是指其分泌神经营养因子、 炎性或抑炎性细胞因子、趋化因子等，刺激中枢神经系统其它细胞进行细胞问免疫 调节。 2 3 电生理特性 小胶质细胞是中枢神经系统内唯一对细胞外钾离子变化敏感且具有钾离子 通道的细胞，因而对神经元去极化较为敏感陌。在小胶质细胞中有多种亚型的
5、钾通 道表达，参与维持小胶质细胞的多种生理功能并在小胶质细胞的激活中起重要作用 1 。具体钾通道有以下几种：内向整流钾通道( i n w a r dr e c t i f y i m gp o t a s s i u mc h a n n e l ， I R K ) ；延迟整流钾通道( d e l a yr e c t i f y i m gp o t a s s i u mc h a n n e l ，D R K ) ；电压依赖 式和非电压依赖式钙激活的钾通道( K C a ) ；其它钾通道。 3 小胶质细胞的功能 在正常情况下，脑内的小胶质细胞处于静止状态，在病理情况下可被激活成 为活化的
6、小胶质细胞，伴有增殖、迁移、形态和功能上的变化。在脑发育的过程中 经常伴随着大量细胞的凋亡，即使在脑成熟阶段，脑细胞的新生和凋亡仍然持续存 在。清除凋亡细胞残骸是小胶质细胞的重要功能之一。小胶质细胞通过吞噬作用保 持了脑细胞数量的相对平衡，使凋亡的细胞不至于堆积，并使功能上不再必要的细 胞群得以消亡，让位于适合的细胞来构成功能系统的组成部分，保证了脑内环境的 相对稳定和可塑性，另外，活化的小胶质细胞还可以吞噬抗原，促进组织修复。 小胶质细胞对外界环境刺激非常敏感，是第一个针对损伤产生的应答细胞。 在许多微环境因子发生变化时，小胶质细胞可迅速大量表达一些与抗原识别和提成 有关的特异性膜表面分子，
7、如主要组织相容性复合物I I ( m a j o rh i s t o c o m p a t i b i l i t y 1 0 9 c o m p l e xI I ，M H C ) 和补体受体C R 3 ，同时开始显著上调许多细胞因子和粘附分子 的分泌水平，引起各种不同程度的炎症反应和细胞凋亡构成“病理级联”变化和保护 作用，从而间接调节和影响脑内其他神经细胞的生长发育等生理过程n 1 。 因此，在中枢神经系统中，小胶质细胞具有损害和保护的双重作用。许多因 素能够激活或抑制小胶质细胞，诱导小胶质细胞产生或减少某些物质。小胶质细胞 在局部经过调节这些物质来损害神经系统或维护神经系统的正常功
8、能陋1 。 4 缺氧缺血状态下小胶质细胞的活化与调控机制 脑缺血或脑损伤后，小胶质细胞从静息状态快速转向活化状态，引发其活化 的因素十分广泛：细胞内外离子失衡，神经递质紊乱，多种可溶性炎性细胞因子表 达，一氧化氮和氧自由基的生成等均可导致小胶质细胞激活。整个活化过程呈现瀑 布效应和相对刻板的模式n 1 ：分化、增殖，免疫分子表达或表达上调，迁移至损害 部位，发生形态、免疫显性和功能改变，释放细胞毒素和炎症介质，分泌细胞因子 等。 4 1 钾离子通道和钾离子的扩散抑制 有研究认为钾通道足小胶质细胞对微环境变化做出反应的重要途径，钟通道 在小胶质细胞激活过程中可能起关键作用阳1 。内向整流钾通道(
9、 I R K ) 与活化状态 小胶质细胞膜电位的维持有关，激活前处于静止状态的小胶质细胞中占主导地位的 钾通道是I R K 。延迟整流钾通道( D R K ) 在处于静止状态下的小胶质细胞中，D R K 电流只占很小的部分。以L P S 或各种细胞因子等刺激小胶质细胞，可见D R K 大量 表达。所以D R K 与膜电位复极化有关，并维持超极化的膜电位，而超极化膜电位 是小胶质细胞发挥功能的必要条件，这就说明D R K 参与介导了小胶质细胞的激活。 研究n 表明，小胶质细胞内储存钙离子的释放或细胞外钙离子的内流可导致细胞 内钙激活的钾通道( K C a ) 开放，进而激活小胶质细胞。 扩散抑制
10、是一种基于可翻转的细胞外负相慢电位，伴有细胞外钾离子升高 ( 可高达5 0 m m o l 1 或更高) ，其电位峰值为1 0 2 m v ，时程为1 - 2 m i n ，以每分钟数 毫米的速度传播n2 1 。有研究n 3 1 发现，就在这种负相慢电位之前存在着强烈的电脉冲 爆发，这表明在扩散抑制这一重要的爆发阶段，钾离子被释放至细胞外而触发细胞 外慢电位的负向锋电位，其后引起的去极化将导致钾离子大量涌至扩散抑制尚未波 1 1 0 及的邻近区域，并引起相同的效应。因此有理由认为，钾离子可通过伴随扩散抑制 的传播而激活梗死灶的小胶质细胞n 4 I 。 4 2 多种炎性细胞因子的表达 肿瘤坏死因
11、子( T N F - 仅) T N F 一0 【主要由活化的小胶质细胞产生，在中枢神经系统免疫炎症反应中发挥 重要作用。敲除小鼠T N F 受体( T N F R ) 后，动物对兴奋性毒素和脑缺血损害反应 加剧，而给予T N F Q 也不能对神经元发挥保护作用n5 1 。此外，这种小鼠脑内小胶 质细胞对红藻氨酸( 1 认) 刺激的反应性也大大减弱，而星形细胞的胶质纤维酸性 蛋白( g l i a lf i b r i l l a r ya c i d i cp r o t e i n ，G F A P ) 染色却无变化，提示T N F - a 在小胶质细 胞的激活中起重要作用，而在星形细胞的激
12、活中不起关键作用D 6 。 白细胞介素- 3 ( I L - 3 ) I L 3 是由小胶质细胞和巨噬细胞产生。体外研究口7 1 们明，I L 3 可活化中枢神 经系统中的小胶质细胞。在I L 3 诱导小鼠自身免疫性脑海马炎的实验中发现，I L 3 转基因鼠出现体征以后，其大脑和脑干组织中存在多处斑块样病灶，病灶中有大量 活化的小胶质细胞和广泛的脱髓鞘病变，却罕见淋巴细胞。这说明，I L 3 转基因 鼠在无抗原特异性T 细胞的作用下，可通过I L 3 直接活化中枢神经系统中的小胶 质细胞。 集落刺激因子( C S F ) C S F 作为小胶质细胞的有丝分裂原，可刺激小胶质细胞增生活化。巨噬细
13、胞 集落刺激因子( m a c r o p h a g ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r , M C S F ) 可增加 3 - A P 介导的 小胶质细胞I L 1 、I L 6 和N O 的释放，放大小胶质细胞的毒性作用，进一步活化星 形细胞和小胶质细胞，星形细胞能分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 ( g r a n u l o c y t e m a c r o p h a g ec o l o n y - s t i m u l a t i n gf a c t o r ，G M C S F ) 呦1 。脑缺血时，反 应性星形细胞
14、分泌G M C S F 增加，刺激小胶质细胞活化增殖。 干扰素吖( I F N - y ) I F N 吖是较强的小胶质细胞激动剂，可促进补体C l q 、C 3 和C 4 的产生，增 加T N F 0 【的释放，促进活性氧和N O 的产生，诱导神经胶质细胞增生而导致神经 细胞死亡，并增加I L 1 诱导星形细胞产生N O 和1 2 十四酸佛波酯1 3 一乙酸盐 ( P M A ) 刺激小胶质细胞释放R O I ，使小胶质细胞释放转化生长因子一1 3 ( T G F D ) 的增加乜。在I F N 吖转基因鼠中，可观察到皮质小胶质细胞M H CI I 类分子m R N A 增加，小胶质细胞活化
15、和神经胶质细胞增生瞻2 | 。 转化生长因子( T G F ) 小胶质细胞既分泌转化生长因子( T G F ) ，又具有T G F 受体。活化的小胶质 细胞通过T G F 的自分泌作用抑制自身的免疫应答，调节自身活性他引。 4 3 其他因素 与活化有关的其他因素包括氧自由基、超氧化物、非甾体抗炎药、抗白细胞 药、人工合成的多肽和抗生素以及温度等。 4 4 小胶质细胞活化的信号转导途径 小胶质细胞活化产生细胞增殖、迁移、释放可溶性的化学因子和细胞因子等 生物反应。来源于损伤细胞或组织的细胞分子与小胶质细胞膜受体T L R ( d 胶质细 胞表达所有的T L Rs m R N A ) 结合，启动I
16、 R A K ( I L 1r e c e p t o r - a s s o c i a t e dk i n a s e ) $ 1 T R A F 6 ( T N Fr e c e p t o r a s s o c i a t e df a c t o r 6 ) 磷酸化，其活化信号转导途径有： M A P K 途径 I N K 、E R K 是M A P K 信号途径中的两个重要的信号分子，外界信号作用如 T N F 能诱导其磷酸化，使其处于激活状态，从而激活下游转录因子，诱导相应的 基因表达。P 3 8 M A P K 是M A P K 超家族的成员之一，属于应激活化的激酶，可被 多种环境刺激所激活，包括氧化应激、促炎细胞因子如白细胞介素1 ( i L i ) 和 T N F Q ，P 3 8 M A P K 路径与其他信号传递途径共同介导细胞应激诱发的基因表达和 酶活性的改变。除参与转录调控外，作为激酶级联中的终术激酶，p 3 8 M A P
