口服降糖药物使用原则.

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1、口服降糖药物的使用原则 糖尿病口服药物治疗的种类 l增加胰岛素分泌量和速度：磺脲类、非磺脲 类胰岛素促泌剂 l减少肝糖产生：双胍类 l改变营养物质在消化道的吸收：糖苷酶抑制 剂 l增加胰岛素敏感性：噻唑烷二酮类、双胍类 、微量元素 l减少胰岛素的降解：胰岛素降解抑制剂 口服降糖药物 l磺脲类 l双胍类 l糖苷酶抑制剂 l噻唑烷二酮类 l非磺脲类胰岛素促泌剂 l其他：微量元素、胰岛素降解抑制剂、胰岛 素分泌强化药、脂质代谢调节药、减肥药、 升糖激素拮抗药、中草药等 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙(瑞格列 奈) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损葡萄糖 葡萄糖 苷酶抑制 剂 肠 道 高血糖 HGP 肝

2、脏 葡萄糖摄取肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 口服药治疗2型糖尿病的新典范 vv 能使病人代谢控制好，可根据病人日常生活能使病人代谢控制好，可根据病人日常生活 （职业、家庭生活、体育活动）的要求，用药（职业、家庭生活、体育活动）的要求，用药 方式灵活方便，最好能口服给药方式灵活方便，最好能口服给药 vv 进餐时才引起胰岛素分泌，低血糖危险性小进餐时才引起胰岛素分泌，低血糖危险性小 vv 能同时治疗胰岛分泌功能缺陷及胰岛素抵抗能同时治疗胰岛分泌功能缺陷及胰岛素抵抗 vv 应同时治疗高血压，血脂异常及糖代谢异常，应同时治疗高血压，血脂异常及糖代谢异常， 并能达到治疗目标水平。

3、并能达到治疗目标水平。 磺脲类 l促进胰岛素的分泌，而不增加B细胞胰岛素 的合成（主要机制）。 l长期治疗有改善周围组织胰岛素敏感性、增 加胰岛素受体数量和胰岛素与其受体的结合 。 l增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶 的活性，减少肝糖产生。 磺脲类 l适用于尚有一定残存胰岛B细胞功能的患者 。 l临床上应用于经饮食于运动疗法血糖仍然控 制不佳的2型糖尿病患者。 l对空腹高血糖、餐后高血糖及糖化血红蛋白 均有降低作用。 磺脲类降糖药的作用机制 磺脲类药物 胰岛B细胞受体 闭关ATP敏感的 钾离子通道 细胞内K+ 正电荷 细胞膜去极化 电压依赖性 钙离子通道开放 细胞外钙离子内流 细胞内钙离

4、子 胰岛素分泌 磺脲类 l格列本脲（优降糖）：2.5mg/片，每日剂量 2.5-15mg，如5mg以上分2次口服。 T1/2:57h l格列齐特（达美康）：80mg/片，每日剂量 40-320mg，分1-2次餐前30分钟. l格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）：5mg/片，每 日剂量10-30mg,如10mg以上分2-3次餐前30 分钟口服；瑞易宁长效制剂，1天1次。 能改善早期相胰岛素分泌，较好地降低 餐后高血糖。 磺脲类 l格列喹酮（糖适平）：30mg/片，每日剂量 30-240mg,分3次餐前30分钟。95%代谢产 物经胆道排出 肝肾功能轻度不全可 用 l格列美脲（亚莫利，安尼平）：亚莫利1mg

5、/ 片，安尼平2mg/片，每日剂量1-8mg,分1-2 次口服。60%尿中排泄，40%经胆汁排泄。 与受体结合快、解离也快，而且刺激胰岛 素分泌作用受血糖调节，低血糖发生率低而 且轻微。还可改善胰岛素敏感性。 对磺脲类降糖药的评价 l安全,有效,目前最常用 l降低FBG,PBG,HbA1c,减少DM慢性并发症 l发展到第三代,作用持久方便,组织特异性高 ,符合生理状态 l对副作用,注意观察处理 l单用第一年效果显著,疗效递减,约第六年回 复治疗前水平 l可与双胍类,胰岛素增敏剂等联合使用 磺脲类降糖药与心血管系统 UGDP:D860较安慰剂心血管病死亡率增加3倍 临床证据：糖尿病血管成形术后，

6、SU明显增加 死亡率40，住院死亡率明显增加 DCCT和UKPDS皆证实严格控制血糖对微血管并发 症防治的益处，但在大血管并发症防治皆未达统 计学意义 选择SU必须慎重考虑长期治疗益处和潜在危险 磺脲类药物受体存在的部位 SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞 SUR2A/Kir 6.2 心脏 SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌 From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919. ATP 敏感钾通道组织分布与功能 细胞细胞调节胰岛素分泌调节

7、胰岛素分泌 心肌细胞心肌细胞缺血时缩短动作电位时间缺血时缩短动作电位时间 平滑肌细胞平滑肌细胞调节血管张力调节血管张力 脑神经元脑神经元参与脑缺血时的反应参与脑缺血时的反应 KATP 通道的生理作用 存在部位 胰岛细胞 心肌细胞 血管平滑肌细 胞 刺激状态 血糖浓度增加 时关闭 缺血和缺氧状 态下开放 作用 胰岛素分泌 1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 缺血预适应 血管扩张 From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1

8、124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855. KATP通道的 基础状态 开放 关闭 关闭 缺血和缺氧状 态下开放 缺血预适应现象 心外膜上一根动脉的长时间堵 塞造成心肌梗塞 同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在 之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞 灶（缺血预适应现象） IP 是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免 于致死性的缺血。 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放 时，出现IP。 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可 能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生 IP反应的成分。 Brady et al. J Am Col

9、l Cardiol 1998;31(5):950. 缺血预适应现象 (IP) 格列本脲和甲苯磺丁脲抑制缺血适应现象， 使得梗死范围加大 缺血预适应现象 格列本脲抑制了心肌线粒体上KATP通道的开放 ，从而消除了缺血预适应现象的心脏保护作 用。(SUR1和SUR2A) 格列美脲与不同的、胰腺特异的受体结合， 因此，不会减少缺血预适应现象。 心血管特点 Klepzig et al. Eur Heart J 1999;20:439. Mocanu et al. Circulation 103, 2001; 3111-3116. 双胍类 l抑制肝糖的产生和输出； l增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用

10、、 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 ； l减少肠道对葡萄糖的吸收； l改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体 后作用，从而改善胰岛素抵抗； l降糖外作用：降低甘油三酯和胆固醇，降低 血小板聚集和血液高凝状态。能降低大 血管并发症及死亡率 双胍类 临床常用二甲双胍(降糖片,迪化糖锭,格 华止, 美迪康) l苯乙双胍（降糖灵）：25mg/片，每日 剂量25-75mg。 l二甲双胍/格华止: 1.二甲双胍：0.25mg/片，每日剂量0.5 -1.5g。 2.格华止：0.85mg/片，0.5mg/片，每 日剂量0.5-2.5g。 双胍类应用的注意要点 l不受用餐时间影响，餐前服用生物利用度更

11、高，如有胃肠道反应可随餐或餐后服用，或 从小剂量开始。 l当怀疑合并有导致阻止缺氧地疾病（心、肺 功能不全）及引起组织血流减少地疾病（严 重感染、休克）时，应停药或慎用。 l合并有肝功能异常地肝脏疾病包括酒精性肝 病时，禁忌使用。 l应用含碘造影剂前及线粒体突变型糖尿病， 不宜应用。 -糖苷酶抑制剂 l抑制小肠刷状缘上各种糖苷酶，使 淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄 糖的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度 减慢。从而降低餐后血糖，而不增加 胰岛素分泌。 -糖苷酶抑制剂 l拜糖苹：50mg/片，每日100-300mg，分 3次随餐服用 l倍欣：0.2mg/片，每日0.6mg,分3次随 餐服用 l米格列

12、醇 *不良反应主要为胃肠道副作用，如腹 胀、排气多或有腹泻等，但一般随时间 而逐渐好转，可从小剂量开始服用。 *主要降低餐后血糖，可降低糖耐量减 低发展为糖尿病的风险，还可降低大血 管并发症。 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 l激活PPAR，改善肌肉、脂肪组织与肝 脏对胰岛素的敏感性，抑制肝糖的产 生 l改善细胞功能 l降糖外作用 l罗格列酮（文迪雅）：4mg/片，每日2 -8mg,每日1-2次 l吡格列酮（瑞酮）：15mg/片，每次剂 量15mg-45mg,每日1次或2次 文迪雅增强胰岛素作用，保护b-细 胞功能 PPAR 文迪雅文迪雅 PPAR大量存在于脂肪组织 受文迪雅作用活化 增加GLUT

13、-4表达 抑制TNFa导致的胰岛素抵抗 脂肪中PPAR活化促进葡萄糖摄取 减少 FFA释放 FFA水平降低间接影响肝脏和骨骼肌中的 胰岛素信号传递 抑制高血糖和维持血浆FFA低水平相结合 可以改善-细胞功能 降糖外作用 l文迪雅/瑞彤显著降低大血管并 发症的多种危险因素 明显降低内源性胰岛素水平 明显降低游离脂肪酸水平 明显降低舒张压 明显降低甘油三酯 明显降低TC/HDL比值 明显降低尿蛋白 增高HDL 非磺脲类胰岛素促泌剂 （餐时调节剂） l刺激胰岛素分泌，但在细胞膜上的结合位 点不同于磺脲类，作用快，持续时间短，口 服吸收快，主要降低餐后血糖。 l可改善早期相胰岛素分泌，产生类似生理胰

14、岛素分泌模式，具有较好地降低餐后高血糖 及糖化血红蛋白作用，也有一定地降低空腹 高血糖作用，且受血糖浓度调节，低血糖发 生率低。 l还可能有保护胰岛b细胞作用。 非磺脲类促胰岛素分泌剂 一.瑞格列奈(诺和龙) l苯甲酸衍生物 l作用机制及部位 l应用方法:0.52.0mg Tid,进餐时服,模拟生 理胰岛素分泌,适于大多2型DM l疗效和副作用:维持长期血糖控制,优于格列 吡嗪,与二甲双胍有协同作用.92%粪便排泄, 无肾毒性,较少低血糖 非磺脲类促胰岛素分泌剂 二.那格列奈（唐力和孚来迪） l氨基酸衍生物 l作用机制 l特点:刺激胰岛素的作用快而短暂 l优点:快速降PBG,较少低血糖发生 非

15、磺脲类促胰岛素分泌剂 三.类胰高糖素肽-1 l原为天然存在的肠道多肽激素 l作用机制 l皮下注射半衰期太短无法维持治 疗浓度 l目前在研究其类似物或受体兴奋 剂 其他在研究中的降高血糖制剂 l微量元素 l3 肾上腺素能受体抑制剂 l胰淀素 l生长抑素类似物-奥曲肽 l中草药 口服降糖药物的选择 l空腹高血糖为主： （1）胰岛素抵抗为主：可选用二甲双胍， 或联合应用噻唑烷二酮类、磺脲类。 （2）胰岛素分泌缺陷为主：可选用磺脲类 制剂，以作用时间较长的为佳，可联合应用 二甲双胍及噻唑烷二酮类。 口服降糖药物的选择 l餐后高血糖为主： （1）胰岛素抵抗为主：可选用二甲双胍或 -糖苷酶抑制剂，但用血糖

16、控制不满意可 二者联合应用。如血糖仍然控制不满意，可 再联合应用噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素 促泌剂。 （2）胰岛素分泌缺陷为主：-糖苷酶抑 制剂和（或）非磺脲类胰岛素促泌剂。 口服降糖药物的选择 l空腹及餐后高血糖并存： 可根据情况现学则降低空腹高血糖的 药物（如磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类） ，如空腹血糖满意控制后仍然有餐后高血糖 可再联合应用降低餐后高血糖的药物（如 -糖苷酶抑制剂、非磺脲类胰岛素促泌剂） 。 2型糖尿病的治疗程序 新诊断的2型糖尿病患者 饮食控制、运动治疗 超重/肥胖非肥胖 二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂 磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂 以上两种药物之间 的联合 磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类* 血糖控制不满意 血糖控制不满意血糖控制不满意 非药物治疗 口服单药治疗 口服药间联合治疗 2型糖尿病的治疗