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1、 遗传 H E R E D I T A S ( B e i j in g ) 8 ( 1 ) ; 9 -1 0 1 9 8 6 口服避孕药的细胞遗传学效应及其观察指标 刘诚 （ 北京第二医学院） 口服避孕药的广泛使用，使人们对其安全性产生 很大的关注。染色体畸变和用姐妹染色单体分化染色 ( S C D ）来观察姐妹染色单体交换 （ S C E， 是目前用于 探讨口服避孕药细胞遗传学效应的主要指标，特别是 S C E已作为检测染色体损伤的一种敏 感而可 靠的 方 法 被广泛 应用。 但是， S C E技术 的应用和观察结 果， 又 提出了一些值得探讨的间题。为此，本文试就口服避 孕药对染色体畸
2、变和S C E 的 研究概 况综述如下。 一、染色体畸变的观察 除 G c h ( 1 9 6 7 ） 在 5 名服药妇女中和M c Q u a r i e 1 9 7 0 在 2 3 名服药妇女中观察到口服避孕药明显增 加染色 体畸变外 1 3 , 1 7 7 ，近年来国外大多数研究都 表 明服药 者与对照组之间没有显著差异。有人虽然观察到某些 服药妇女染色休畸变增加，但整个服药组与对照组相 比，畸变率没有增加。 进一步的研究也证实 了这 一 结果，因此推论染色体畸变与服药时间长短或服药周 期无关。 合成当体激素对染色体 没有直 接损 伤作 用C 1 6 p 7 R 7国内多数报道也都没有发
3、现服药者的染色 体 畸变率有所增加。虽然有些研究观察到长期服药者染 色体断裂增加， 但不显著L 一 ” 。 而连续服药并在停药后 仅几个月就怀孕的妇女，其自然流产胎儿的染色体异 常率则有所增加 “ 。值得注意的是因漏服而避孕失败 或停药后短期内怀孕者，其新生儿可能有 染 色体异 常的 危险。 M c Q u a r r i e ( 1 9 7 0 ) , W e is e ( 1 9 7 5 ) , B ish u n ( 1 9 7 5, M i l l s ( 1 9 7 5 ）都观察到服药妇女新生儿染色 体畸变有不同 程度的增加。 R o th m a n和 L o u ik ( 1 9
4、 7 8 ) 观察到在停药 1 个月内怀孕妇女的后代中 D o w n氏综 合定增加，B r a e k e n ( 1 9 7 8 ）发现怀孕期间服用避孕药 或停药后近期怀孕妇女的新生儿患 D n w n氏综合症增 加两倍多。综合其他研究结果发现此症的发病率在服 药妇女后代中比正常人群高，并且这些服药的母亲平 均年龄明显较年轻 们 。 从染色体三体的形成即近端着 丝粒的随体联合频率） 来看， 这种联合频率的异常被认 为与有丝分裂、减数分裂中近端着丝粒染色体的不分 离和易位有关 “ 7 o M c Q u a r r i e ( 1 9 7 0 夕 对 2 3 名服药妇女 染色体随体联合频率进
5、行了观察，结果表明D组和G 组联合频率增加。 在 5 0 名服药妇女的后代中出现 I 名 D / G组易位患儿 1 7 7 . B i s h u n ( 1 9 7 2 观察到服药妇女 D组染色体联合频率增加 ， 。但是， 范耀山 （ 1 9 8 2 ） 对 1 0名服药妇女的观察表明， 染色体联合频率较对照组 低， 并且联合是随机的 3 7 。 利用核仁组织者区选择性银 染技术是目前探讨 r R N A基因功能的准确方法， 而且 也能较客观地反映D组和G组随体联合频率。为消除 停药后近期怀孕妇女担心避孕药对胎儿有所影响的顾 虑， 有必要用银染技术对服药妇女及其后代进行研究。 黄天华 （ 1
6、 9 8 3 ） 用银染技术对 1 3 名服药妇女及胎儿的 观察结果表明， 染色体随体联合频率和r R N A 基因活性 较对照组低 s 7 。 限于观察例数， 目 前还不能做出 肯定的 结论。虽然口服避孕药对妇女妊娠胎儿染色体异常的 作用尚未被证实，但多数研究者认为这类药物对染色 体的致畸作用即使有， 也是十分微弱的。 而更应当注意 的是有许多观察结果，是在十分不同或可比性不大的 实验条件下获得的。例如：受检者的遗传背景、药物 种类与配伍、 年龄、 服药持续时间以及停药时间，特别 是观察的个体和中期分裂相数目较小。因此，仅仅根 据少数病例所观察的染色体畸变，是难于确定口服避 孕药潜在的遗传学
7、效应的。 二、姐妹染色单体交换的观察 M u r th ，和 P r e m a ( 1 9 7 9 ） 首先将 S C E技术应用子 检验口服避孕药的细胞遗传学效应。他们发现服药妇 女外周淋巴细胞的 S C E 显著增加。在服用 d - 1 8甲基 炔诺酮和炔雌醇复方片 6 -2 4 个月的 1 5 名妇女与 1 5 名正常妇女和 1 5 名怀孕妇女的比较观察中（ 这些妇女 年龄在 1 8 -2 5 岁之间） ，未服药的正常妇女和怀孕妇 女的 S C E没有差异， 而服药妇女平均细胞的 S C E数与 正常妇女相比增加 7 5 %。 在观察的 3 7 5 个细胞中有 4 5 % 以上 S C
8、 E 数分布从 1 0 到 2 1 ，对照组只有 1 7 %. 作者认为药物本身或其代谢产物增加了环境对于培养 细胞的致变作用L 3 9 。但是，H u s u m ( 1 9 8 2 ） 的观察对 此提出异议。在 5 2 名（ 年龄为 1 6 -4 3岁） 服用雌孕激 素的妇女中（ 其中 3 7 名抽烟） 排除抽烟的影响后， 与对 照组6 3 名（ 年龄为 1 5 -4 2 岁 ） 正常妇女（ 其中3 8 名抽 L i u C h a n g : C y t o g e n e t i c E f f e c t o f O r a l C o n t r a c e p t i - v e
9、 s a n d I t s Ob s e r v a t i o n a l Ta r g e t s 1 )丁延椒老师对本文进行审阅， 非常感谢。 本文于 1 9 8 4 年5月 2 4 日收到。 烟） 相比， 每个 补 体观察 3 0 个分裂相， 其结果没有发现 显著差异。有意义的是，他认为一个个体不同时期的 细 胞 S C E 数 服从 不同均数 劝 的混合泊 松分 布 M u r th y （ 1 9 8 3 ）又 进一步对2 0 名服 用 d - 1 8甲基 炔诺 酮和炔雌醇复方片的妇女进行了观察。每个个体至少 观察2 0 个经过二次分裂的细胞， 其结果同前。与 3 。 名 正常妇
10、女和 2 。 名怀孕妇女相比平均每细胞S C E 数显著 增加。 而注射孕激素的 1 0 名妇女（ 每 月 一次， 持续 8 - 1 个月 ） ， 其S C E .没 有明显增加。 8 名服用雌孕激 素复方 片的妇女， 停药 3 个月后每细胞 S C E数由1 1 . 9 5 10 . 9 7 下降为 9 . 9 8 土。 . 6 3 。 作者认为服药妇女的S C E增加可 能是由于雌激素或其代谢产物所致。药物引起的 S C E 增加可能只是折时现象， 没有持久的突变效应 z 0 3 0 D u t k o w sk i 观 察了 溶于酒精的乙炔 雌二醇和炔诺 酮对 5 名妇女淋巴细胞培养的
11、S C E频率t i i 7 。结果发 现这两种药物的某种配伍与酒精对照组相比，S C E频 率增加。因此认为这类药物对某些个体有突变效应。 国内近一、 二年这方面工作较多。 但多数没有观 察到 S C E频率种加。至于各结果之间S C E值的差别， 一般认为是由犷1 1F 11 体激素为种类、 剂量不同所致。 值得注意的是，在 ” 名服药妇女早期妊娠胎 儿 中， 观 察到 S C E , 频率 明显增 加 6) 。 限于观察例数，有 可能存在偶然因素。因此，尚需继续观察才能对服药 老后代的遗传安全性作出确切评价。 综上所述， 在应用 S C E技术检测 口服避孕药突变 效应上同徉存在有观察个
12、体和细胞数目不足 等问题。 另外还有一些间题值得探讨，如体外培养的外周血淋 巴细胞被植物血球凝集素 （ P H A ）刺激后是在不同时 期起步开始细饱分裂的。因此它们可能有不同的分裂 次数， 这说明可能有不同阶段的E 淋巴细胞众数存在。 人体中的这些不同淋巴细胞众数可能对引起 S C E的试 剂有不同的敏感性。 这样，如果在 S C E分析中仅从 一个个体的 1 5 -3 0分裂相得到数据，就可能受到影 响 2 2 1 。人体外周血淋巴细胞正常情况下 S C E有一 定 范围。 从对口服避孕药的观察结果来看， 难于确定B r d U 用量与S C E 均数的联系。但是，如果注意到同一作者 或不
13、同作者得到的S C E 均数的差异不小于药物造成的 差异，就不能不考虑这种细胞不同众数的存在所造成 的影响。此外， 年龄、地区和遗传因素等也不容忽视。 S C E显示技术木身的一个缺陷是要加 B r d U ， 许多研究 表明 B r d U对培养细胞有各种效应， 包括毒性、 抑制分 化、 突变作用， 其本身也会引起培养细胞的 S C E ，这主 要取决于培养藉中 B r d U 的浓度“ 0 3 0 B r d U的加人使 得观察结果包含有被测试剂与 B r d U二者的作用因 此在 口服避孕药导致 S C E显著增加的观察中， 往往使 用 B r d U浓度较低的 （ 3 Y g j m
14、l ) ； 而阴性结果的浓度一 般较高 （ 6 -1 0 9 g / m l ) 。 如果不是由于偶然因素， 则有 理由考虑到口服避孕药即使有某种致突变效应，这种 效应也是较低的。 因为药物引起的 S C E频率的可能增 加， 能够被浓度较高的 B r d U所产生的S C E 效应掩盖。 S C E技术的应用的确为探讨口服避孕药对染色体 作用的研究开辟了新的领域。 一般认为 S C E技术是 一种敏感、 可靠的检测染色体损伤的指标。 并且发现 许多物质在引起染色体崎变和 S C E频率增加 有平 行 关系。但也发现有许多物质在引起这两种效应上没有 本质 卜 的必然联系。某些已知的强突变剂引起
15、很低或 不能引起S C E 频率的增加” 。 即便它们有很好的 平 行关系， 但由于突变剂的量大小不同， 也会引起试验结 果的差异。这说明染色体畸变与S C E 有不同的分子作 用机制。此外，关于用这种方法来检测微弱突变也存 在有较大的分政。 不同意见老认为 S C E , 仅适川于检 测那些引起 D N A初级损伤最终导致 S C E 形成的突变 剂 ” 。在某些情况下，染色体畸变比 S C E检测更敏 感。 由于对 S C E的生物学效应还不完全了解，同付 S C E 与染色体畸变 具有不 同的机制。 所以 S C E检测 不能取代染色体畸变的观察。 ， 但只要对弱阳性结果不 要过高沽计，
16、S C E检测仍为有效的指标。 尽管染色体畸变的观察以及S C E技术的应用为认 识口服避孕药的利害提供了大量有益的资料。但由于 这些技术本身的局限， 还需要应用更直接可靠、 敏感的 手段去揭示 遗留的问题。 参考文献 1 1 张忠恕等：1 9 7 9 ,遗传学报 6 ( 1 ) : 1 3 7 21 丁延淑等：1 9 8 0 。北京第二医学院学报， 2 : 1 1 5 0 t 3 范耀山等：1 9 8 2 。生殖与避孕, 2 : 4 5 0 a1 张忠恕等：1 9 8 1 。生殖与避孕， 1 : 3 0 51 黄天华等：l 9 8 3 。生M与避孕, 3 : 4 8 0 1 61 丁延淑等：1 9 8 3 。北京第二医学院学报， 3 : 1 8 1 a 7 B i s h u n , N. P . e t a l . , 1 9 7 2 . C y t o l o g i a , 3 7 : 6 3 9 . 8 C a r r , D . H. : 1 9 7 0
