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1、做制剂研发时候出现的低级问题做制剂研发时候出现的低级问题别人的失误可以当作我们的反面教材来参考,谨此献给大家做参考片剂，里面加入了pvp做粘合剂，因为药物是容易溶于水的，所以做的时候只考虑片子的崩解是不是合格，而没有考虑溶出问题，等处方摸好后，再做溶出(用紫外），发现pvp在那波长下(254nm)有干扰，最后只好改用了液相来做. 某仿制片剂，做溶出设计，原片剂标准中的溶出液为900ml，但课题做到将近结束时课题组仍在按1000ml的溶出液进行试验和资料编写，本来非常小的事情，结果造成了很大的麻烦。某片剂，为拉唑类药，酸性条件下不稳定。试验者采用了pvpk30作为黏合剂，药典中pvp的酸度范围规
2、定为4.07.0，试验者采用的pvp进行试验，到影响因素时发现自己所用的pvp酸度只有3.5左右，结果造成了有关物质超标，导致返工重新试验。某注射液，为酯溶性药物，在样品加工时加工者将原料用塑料桶提去，结果两天后加工时发现，有关物质已经严重超标，而且，含量下降严重，导致公司造成了很大的人力、物力和时间的损失。 某冻干，采用盐酸为ph调节剂，小试时由于抽干不彻底，ph回升1左右，结果到样品加工时，ph完全回升。导致标准重新修订。 某战友做的浅蓝色的片子，使用了亮蓝铝色淀混合加入药物的粉末，三个月后，表面退色。已经变成墨绿色了。主要是因为亮蓝的成分是一些金属的氧化成分，具有被还原的趋势，处方中有还
3、原性成分，氧化还原反应，造成了色淀的退色。 某注射液，小试时使用盐酸作为ph调节剂，小试量较小，结果使用1mol/L的盐酸量很少，资料处方所写换算为100ml左右，大生产时结果使用1升还多 选用交联PVP做崩解剂，看也没看，拿了PVP就用，最终片剂就是不崩解。选用l-HPC做崩解剂，看也没看，拿了HPMC就用，最终片剂就是不崩解。 某胶囊剂在进行成品卫生学检查时，总会有细菌或霉菌， 找了各种原因，最后发现是原料带菌。通常情况下，大多数原料是不作卫生学检查，而制剂是作为通则项必须做检查。 试验记录一定要及时记，保存好。一次做颗粒，两人一起做，都以为对方记了，结果一连做了6个处方，最后发现粘合剂浓
4、度、用量、混合时间等等全没记录，想不起来，最后不得不重做。教训：好记性不如烂笔头，规范操作，百利而无一害。 一次做一个极贵重的药，遇水不稳定。从冰箱里取出后就立即打开包装称原料，结果测含量下降很多，原因是从冰箱取出后原料温度很低，空气中水蒸气遇冷在原料上凝成水，导致降解。（原理如同冬天从室外进入室内，眼镜上结一层雾。）后来再做，先放置到室温。教训：细节决定成败，科学容不得半点马虎。一次试验中，制粒完毕去烘干，才发现烘箱被别人用着。由于粒很粘，等别人用完，颗粒已经大部分粘成一团。还有一次生产中，一产品对温湿度敏感，开除湿机后，看数字式温湿度表已经符合要求，开始生产。一段时间后感觉不对，检查发现温
5、湿度表死机，显示数字停滞不动。 教训：工欲善其事，必先利其器。要将所需的所有物品、工具检查一遍，确保其性能可*。作一个动物药的水提醇沉工艺,由于自己的懒惰,本应该离心处理的,改为直接滤过,结果造成浸膏一直不能干燥,整个浸膏的表面油乎乎.某片剂改为分散片.经前期调研,认为片子该普通片问题不大.但是,此项目开始后,制剂人员发现,质量标准的溶出度的方案竟然考察了片子的耐酸力.因此, 原来的片子并非普通片,而是肠溶片.因此,项目停止. 仿制国外的干糖浆.但是,在中国药典并没有提到干糖浆,因此,在制定标准时,不知如何是好.项目暂停. 三类药,经文献检索没有找到相关的化合物专利,便开始进行研发,制剂文献调
6、研发现,居然有制剂专利.晕,重新考察项目的可行性,耽误两个月. 通常我在设定烘箱温度时，设定为100以下，所以百位上的数字一般为0，那天，我将第二位数字设定为8，第三位数字(百位)看都没看，两小时后，样品已变为焦炭，原来，第三位数字别人以前用时调整为1，温度不再是80，而是180 将本应外加的羟丙纤维素给当做内加，结果做出来的片子竟然放在崩解仪内运转了30分钟，没有一点变化，当时的压片工也没有把片了到掉，放了一整夜后，还是没有变化。一小针，上报样品工艺用的是乙二胺做助溶剂，资料中用碳酸氢钠做助溶剂，结果有关物质检测不合格，因为乙二胺在所用检测波长出峰，碳酸氢钠则没有吸收，导致样品作废。 某上报
7、资料，在输出图谱时路径文件名居然用中文，并且将其中的“甘”写成“干”，造成大批图谱作废。 某大输液，药审中心马上要关门，需要制备上报样品1000瓶，在外出加工样品时原料药带了3000瓶的量，某重要辅料仅带够做1000瓶的量，在首次加工失败后，辅料不够，药厂也买不到，结果无功而返，该品种死掉。某冻干，说明书中强调不能与利尿药配伍，结果赋形剂却选用甘露醇这种利尿药，导致返工。某注射剂品种，重量法测定硫酸钡沉没含量，考察抗氧剂时居然了用了亚硫酸盐类，结果造成含量直线上升。 某片剂品种，含量测定时含量值总是偏低，后经过回收率试验可知为辅料干扰，又经单个排查，结果是加入崩解剂交联羧甲基淀粉钠所致。 某项
8、目按原标准进行薄层鉴别，结果无论怎么调整展开剂极性和配比也跑不出来，最后发现是由于其中的甲醇应该用分析纯，而试验人员采用了色谱纯，改换后就好了，另外有的品种也是由于溶剂质量问题造成薄层试验的失败，换一个厂家的就好了，结果浪费了很多的宝贵时间很是不值。 一个输液，主药因为在加炭时有吸附，辅料Nacl没有，因此在中试时主药多加20%，NaCl按处方量，第一次因为管道没有清洗干净，有关物质超标，第二次是所有成分加20%，导致Nacl超标，都是些计划外的意外。 一个中药注射液，主要水溶性狂好，也就没有注意处方优化，加NaCl调渗透压后做了200瓶，过一个礼拜后全部析出东西。 在与生产部的同志交接工艺的
9、时候，在制粒的过程中，我把小试中药粉的比例直接拿到了大生产，（2kg药粉400ml 80乙醇，采用手工喷），结果20公斤药粉加了3.5L的乙醇，比理论还少了点，结果全部成了块状，只好烘干打粉再来。 用95的乙醇制粒，制粒后直接放入60度的烘箱中，2分钟以后，烘箱发生了大爆炸， 处方中用了预胶化淀粉，主药酸性，测含量用的是酸碱滴定的方法，滴定的时候主药含量老是超标，经检测知道，所用预胶化淀粉生产后里面还还有酸（水解用），消耗了碱液，换另外的预胶化淀粉后正常。 一注射液，原料中含有两个结晶水，并且此药极不稳定，怕光、怕热，结果做样品时没有除去结晶水的量，尽管按108投料，做出来已经不合格了。再加上
10、没告诉厂家如何储藏，导致送检时惨不忍睹。只好重新送样，重检。 一原料药需精制，查资料用无水乙醇。经两次小小试验，第一次失败，认为是乙醇量太大，第二次成功，没犹豫就将几乎全部原料投入乙醇中，加热溶解再析晶，大概是原料在高温与乙醇发生反应，导致大部原料损失。干燥时，烘箱内温度往往是不同的，一次我干燥某物料，设在60度，以为没事，结果一夜醒来，接近加热管的地方已经焦了 做某洗液，中西合壁的出访，因为是PET瓶，不能罐装后灭菌，可是一想到中药有黄柏、薄荷油等杀菌，西药有洗必泰杀菌，还加了苯甲酸钠抗菌，又在GMP车间生产，应该高枕无由了吧？错！问题就出在卫生学指标上，最后细菌霉菌严重超标！问题何在？抗菌
11、中药提取液久置照样长菌，加防腐剂照样不行，必须在罐装前还要高温灭菌一次，选的防腐剂也有窍门，苯甲酸钠在偏中性时几乎无效！这些都是生产时才发生的啊，小试都过关了。在做冻干粉针中试放大的时候，因为我们的药物比较昂贵，所以原料药比较少，计算只能做240多瓶，我们就按105投料，然后经过超虑以后，测中间体的含量的时候，含量大大的下降，下降到91，我们开始找不到原因，最后才发现，超虑的管道很长，在超虑之前首先要洗管道，所以里面会有部分水残留，我们的药液又少，所以在超虑的时候被稀释了，最后我们计算了一下，我们只有1000多ml的药液，只要200多ml的水残留就可以是含量下降到这种程度。溶出度较难的片剂，想
12、了很多办法，也花了很长时间，终于达到标准要求。正在高兴的时候忽然发现，溶出度检测要求用桨法，而我仍然用的转篮法，结果前面做的很多早就合格了。中药口腔泡腾片,处方中有冰片和薄荷脑,用硬脂酸镁和微粉硅胶做助流剂,其余东西加热除去水分,最后一起微粉.结果在微粉时忘了加冰片和薄荷脑,只好再次微粉了,结果流动性不好. 3个成份的复方胶囊，本来批量是2万粒，因为原料原因要生产2.5万粒，工艺员计算投料量，本来在笔记本上算的投料量没错，但因为习惯原因，往生产指令上写时，还是把其中一个原料的投料量写成10万粒批量的重量了，结果，造成含量严重不合格。软胶囊的内容物,在25度左右的温度下处方很好,配好的内容物澄清
13、透明,放置也没问题,可马上要装胶囊了,发现内容物中析出了好多晶体.后来才发现,当温度降至10度左右时即会析出,而且析出的晶体与原来的晶型不同,再溶解过程很麻烦. 制剂配方中采用LHPC作为崩解剂，可实际使用过程中将HPC当成LHPC使用，造成压制的片剂崩解极差。一处方使用酒石酸作为辅料，公司采购部门就购买了市场上某个厂家产品，使用后发现检验结果不对，后来仔细研究发现酒石酸也有手性之分，常用的是其左旋构型。在实验室制备某片过程中，水分始终超标，对原辅料和器皿进行干燥后，结果仍不理想。后发现该原料极易吸水，后改在车间开启除湿机降后才做好。 经常在库房发现一些原辅料和制备样品以及中间体包装上标识破损
14、或无任何标识，由于标识无或不清，所以无从查起，只好报废，造成大量浪费。后来我们研究发现，普通标签都存在粘性不强、材质较差等问题，而在搬运过程中，碰擦难免，很多标签都难保丢失、易脱落。 中药制剂做鉴别时，用展开剂展开后急于看结果，于是没有等挥干就喷显色剂，结果斑点就是不出现，只好重做，看来着急是没有用的。一口崩片，用PVPP做崩解剂，刚压出来的片子外观、崩解合格，大量制备后放置，等几天后再打开一看，片面却生出很多小气泡，最后找了半天原因，竟然是封口不严密（主药容易吸潮），导致吸潮，白白浪费了原料。曾做过一软胶囊，刚制备完后没有发现什么问题，只是觉得囊壳有些软，没有在意。过了几个月后再剪开挤出内容
15、物测含量，可是流出来的只是一些白白的油（用玉米油和主药做成，做成的内容物是棕色稠的油状物），根本不见其他物质，再剪开囊壳一看，主药全部粘在囊壳上。中药煎煮时，因含鞣质较多，产生大量泡沫，导致暴沸。当时用的是圆底烧瓶和冷凝管，情况突然，加上没有遇见同样情况，一时心急直接去用手拔冷凝管，结果泡沫溢出，烫伤了手。 去厂家中试一大输液，处方中要用到EDTA-2Na，而且配好的溶液pH正好不用调节，结果生产出来的pH偏高，含量下降，查看生产纪录，没有找出原因。没办法只好用厂家的仪器和辅料进行了一次小试，结果，发现加入他们给的“EDTA-2Na”后，发现pH变化严重，去库房一查，才知道库管人员把四钠盐当二
16、钠盐使了 第二次中试，中间体检测，主药含量不够，差7%之多，决定补料，后来仔细一想，有可能是厂家加水加多了，问了一下氯化钠的含量，厂家说在合格范围内，当时因为被这个厂家给“整怕”了，结果协商，我们又向里面补了氯化钠，最后生产出来的样品，主药和氯化钠都合格。分析原因，厂家的配料桶一般比较大，所以加水时容易照成误差。一个难溶药，做普通片，直接从科研办要来了质量标准，然后就闷头做处方，费了老大功夫做出来了，结果某天随手翻了一下出的最新标准，才知道这个品种的溶出方法早就改掉了泡腾片仿制，选择酸是选用的是枸橼酸和富马酸，做出来效果还不错，工艺都做完了，到后来做含测才发现富马酸有UV吸收，（原标准含测就是用紫外），而且富马酸还没有国家标准。一个仿制片，主药溶出老是不合格，后查阅外文资料后发现主药需要微粉化。前期资料
