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1、JNK信号转导通路与2型糖尿病 8; r ,nK1: JNK作为丝裂原激活蛋白激酶家族成员,能使某些蛋白结构中丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,使其活化或改变其原有活性而产生异常效应。目前认为, JNK参与肥胖、胰岛素抵抗和炎症等代谢过程,阻断JNK通路可改善胰岛B细胞功能和胰岛素抵抗,诱导活化JNK通路可导致2型糖尿病(T2DM)的发生发展,本文总结近年关于JNK的研究状况,旨在说明其已经成为糖尿病研究方面一个新的关注点,阻断JNK信号转导通路可能成为糖尿病新的治疗途径。1oM:信号转导; JNK; 糖尿病, 2型ms|: R58711 DSM: A cI|: 100422369(2009)0320
2、128204The JNK signaling transduction pathway and type2diabetes WANGHui2min, DU Jian1 TheFirstClini2calHospitalofChinaMedicalUniversity, Shenyang110001, ChinaAbstract: C2JunN2terminalkinase(JNK), as amitogen2activated protein kinasephosphatases, can makesomeproteinserine/threoninebephosphorylated, ac
3、tivatedorchanged toinduceabnormaleffect1 TheJNK sig2nalingtransduction pathwayplaysan important role in themetabolicprocessofobesity, insulin resistance, type2 diabetes(T2DM) and inflammation1 Induction and activation ofJNK signalingpathwaymay lead tothede2velopmentofT2DM, and inhibition oftheJNK pa
4、thwaymayameliorate thefunction ofB cellofisletand insu2lin resistance1 JNK signalingpathwaymaybecomeanew targetfordiabetes therapy1K ey words: Signaltransduction; JNK; Type2diabetes(Int J InternMed, 2009, 36: 1282131)l: 2008207218;: 2008212217T:中国医科大学附属一院内分泌科,辽宁 沈阳 110001近年来的研究发现: 2型糖尿病(T2DM)的机体往往处于
5、炎症或氧化应激状态,伴有炎症因子、急性期反应物及其它应激分子水平升高,从而激活相应的应激信号通路,包括c2Jun氨基端激酶(JNK),核因子(NF)2JB、p38MAPK和己糖胺(Hexosamine)通路等,间接干扰胰岛素的信号转导。其中JNK广泛参与胚胎发育、细胞分化和凋亡、免疫反应以及胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)等多种生理病理过程。进一步的研究还表明选择性抑制JNK的活化将可能为糖尿病的治疗提供一个新途径。结合近年来相关文献,本文就JNK与T2DM关系的研究进展进行简要综述。1 JNKJNK是丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen2activatedprotei
6、nkinase, MAPK)家族成员。哺乳动物的JNK蛋白最初是在对外界环境应激反应中被发现的,又称为/应激激活的蛋白激酶(Stress2activatedproteinkinase, SAPK)0 1。它共有3个JNK基因, JNK13。在人类分别位于染色体10qll1121112, 5q3513和4q212q2211,通过剪接产生异构体JNK1 3。JNK3的蛋白表达比较局限于脑、心脏、睾丸、胰岛, JNKl和JNK2的表达并无明显的组织限制性。已发现在真核细胞中存在4条MAPK信号转导通路,即ERK通路、JNK通路、P38通路和ERK5通路。不同的胞外刺激活化不同的MAPK通路,作用于不
7、同的底物,引起特定的细胞生理反应。细胞应激如紫外线照射、渗透压应激、热休克及细胞炎症因子主要激活JNK, P38通路224。JNK通路的关键激酶包括MAPKK类的MKK4(SEKI), MKK7和MAPKKK类的MEKKI/2/3/4。在静止细胞中, JNK定位于细胞浆与细胞核,MKK4,MKK7通过对JNK区Thr2183, Tyr2185双位点磷酸化而激活JNK。JNK的活性部位是T环处的三肽模序苏2脯2酪,可被MAPKK家族的双重底物特异性激酶MKK4和MKK7在苏氨酸和酪氨酸处双磷酸化而激活,该反应在细胞核内和胞浆中均可进行。一#128#国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期 旦被
8、激活,胞浆中的JNK移位到细胞核。活化的JNK可与转录因子ATF2及c2Jun的氨基末端区域结合,使转录因子的活性区域发生磷酸化,促进基因的表达和蛋白质的合成。环境应激或细胞因子均可以激活JNK家族,使细胞对刺激信号作出相应的反应。MKK4和MKK7是作用在JNK上游的两个激酶,与MKK4不同的是MKK7对P38没有激活作用,因此被认为是JNK上游特异性激酶。高渗、热休克、紫外线照射、肿瘤坏死因子(TNF)2A等均可激活MKK7,小分子量G蛋白Ras, Rac, Cdc42也可激活MKK7,提示MKK7可能是它们的下游激酶5 1MKK7在人体多个组织广泛表达,其中骨骼肌表达水平最高。MKK7和
9、MKK4在不同组织中表达水平不同,有可能整合不同的信号通路活化JNK。JNK的失活可由酪氨酸蛋白磷酸酶和苏氨酸/酪氨酸双特异性蛋白磷酸酶等调节6。最近发现某些核内转录因子是c2jun激酶的下游底物,如Elk21, ATF2, DPC4, NFAT4以及ets22等,一些研究显示胞浆中的某些成分(如细胞骨架蛋白)可能也是其作用的底物。He等7发现体内外JNK都能磷酸化角蛋白8分子上第73位丝氨酸残基,而MAPKs家族中的P38和ERKs蛋白激酶都不具有这种活性。角蛋白8及角蛋白18分子上均含有c2Jun1因此它是一个新的JNK胞浆靶分子。由于角蛋白特定位点的磷酸化会影响其分子结构、组装动力学以及
10、与细胞内信号转导分子间的相互作用。因此JNK对角蛋白磷酸化的功能意义可能在于调节JNK信号转导通路和(或)调节角蛋白动力学。总之,此类JNK胞浆底物的发现具有重要的病理生理意义,因为它表明JNK信号通路的激活不仅具有调节核内基因表达的作用,还可能通过影响胞浆底物分子的结构与功能而直接、迅速地发挥其生物学效应。JNK对底物的磷酸化和去磷酸化可作为一种分子开关,调节底物蛋白的活性8。目前发现的JNK的底物有转录因子c2jun,ATF22及P53等。其中c2jun是激活蛋白AP021转录复合物的主要组成成分,对基因的表达起重要的调节作用。JNK可引起c2jun的丝氨酸63和丝氨酸73的磷酸化,抑制其
11、降解,增加c2jun同二聚体或c2jun/ATF22异二聚体的形成,从而增加其调节的靶基因的活性。JNK在传导胞外信号至核转录因子时起着重要作用,可以提高转录能力。JNK信号途径存在于多种生命过程中,如细胞生长、癌基因转化、细胞分化和细胞死亡。有多种刺激信号都可介导JNK的活化,如生长因子、细胞因子和环境应激。JNK与多种疾病发生机制有关,从而使JNK在临床上可做为一个潜在的分子治疗靶点。2 JNKOF( IR)IR是机体对一定量的胰岛素产生的生物学效应低于实际应有水平,即组织的胰岛素敏感性降低。胰岛素的作用涉及葡萄糖在体内的转运,糖类、脂类及蛋白质的代谢,它的靶器官主要是肝、肌肉和脂肪细胞。
12、胰岛素受体底物( Insulin receptor substrate,IRS)2磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol32kina2ses, PI23K)途径的异常在葡萄糖转运中起到关键作用,而JNK是该途径中重要的信号分子9,是产生IR的重要途径。目前研究较多的是导致IR的三条途径,即IJK/核因子(NF)2JB、JNK、细胞因子信号抑制物(SOCS)23。尤其是JNK和IKK,能被众多应激所激活,控制了诸多炎症途径,还介导了Toll样受体引起的免疫应答10。大量动物实验发现,不管在高脂饮食诱导的还是基因敲除(ob/ob)的肥胖鼠中,其胰岛素作用的靶器官肝脏、骨骼肌、脂
13、肪组织中JNK活性均明显增高,而激活JNK使其磷酸化活性形式的表达也明显升高。特异性敲除JNK1基因能减轻体重增量,增加胰岛素敏感性,改善肥胖、高血糖和高胰岛素血症11;长期高胰岛素血症也能诱导产生IR。体外实验已发现至少有8种激酶使IRS的丝氨酸磷酸化,其中6种激酶可被TNF2A激活,包括IJK、JNK、蛋白激酶B(Akt)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、细胞外调节蛋白酶(ErK)、蛋白激酶C(PKC)。许多炎症和应激性刺激都能激活这些激酶,因此又称炎性激酶12。多种细胞外刺激,如紫外光照射、TNF、渗透应激压力、胰岛素、胰岛素样生长因子等都能激活细胞内信号通路中JNK。其机制是通过增加IRS
14、21和IRS22的丝氨酸/苏氨酸磷酸化水平来抑制它们的活性,改善胰岛素信号传导和胰岛素敏感性。目前研究已经证实:肥胖个体中TNF2A、FFA水平明显升高,在FFAs介导的作用中, JNK是FFA作用的中心介质, TNF2A是JNK的一种下游效应器。即FFAs激活的JNK是TNF2A作用上游物质, JNK在TNF2A非依赖性IR中介导产生作用13。在TNF2A、FFA刺激的细胞中,以及肥胖和IR的动物#129# 国际内科学杂志2009年3月第36卷第3期和人体模型中, IRS21酪氨酸磷酸化的正常过程被阻断,同时其丝氨酸残基异常磷酸化。其中TNF2A是肥胖者产生IR的一个重要的细胞因子,它先通过
15、激活JNK、mTOR、IKK等对IRS21磷酸化而降低IRS21活性,通过诱导脂肪细胞IRS21的丝氨酸磷酸化,抑制其正常的酪氨酸磷酸化,从而导致IR。最近亦发现JNK能将过多营养物质、代谢因素对内质网(Endoplasmicreticulum, ER)形成的应激压力转换成炎症效应,影响胰岛素敏感性而导致IR14,进一步支持炎症在肥胖、T2DM等代谢紊乱导致的IR中的作用。3 JNKOB%现已证明,胰岛B细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心。IRS21和IRS22是IRS的底物,前者主要调控细胞吸收葡萄糖,后者主要调控细胞生长。一项基因敲除小鼠模型研究显示,当把IRS21基因敲除后,小鼠只有轻微IR
16、,解剖发现该小鼠胰岛增大且功能接近正常;但IRS22基因敲除的小鼠死于糖尿病,解剖证明其胰岛严重缩小。另来自对人的胰岛研究:研究人员从124例尸体解剖中发现,不论是肥胖还是消瘦的T2DM患者,胰岛B细胞数量均减少了约50%。更进一步的研究发现,胰岛B细胞数量的减少是由细胞凋亡所致。从而,这项胰岛B细胞衰竭是糖尿病致病的核心理论在人体中已经得到证明。无论T1DM或T2DM,胰岛细胞B衰竭,从而导致胰岛素的分泌不足是血糖控制欠佳的主要原因,揭示胰岛B细胞衰竭的机制是治愈T2DM的关键。从遗传学角度讲,在这20% 30%的IR个体中,他们的胰岛B细胞易受损伤、倾向于患糖尿病。虽然存在个体差异,但活性氧簇(ROS)增多、线粒体损伤、脂毒性、炎症因子水平增高、糖毒性以及细胞内质网负载过重可能是造成胰岛B细胞衰竭的原因和机制。新近的研究发现, JNK在胰
