多发性硬化的轴索损伤.

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1、多发性硬化的轴索损伤 1.复发缓解型多发性硬化的轴索损伤 1.1神经功能缺损： 复发-缓解型患者都呈现交替发作的神经功 能缺损和恢复。这种可逆性神经功能缺损是由 于多发性硬化病灶水肿和炎性脱髓鞘引起的暂 时性神经传导阻滞所致；随后炎症和水肿消退 ，临床上表现为神经功能恢复。尽管在RRMS 的早期也存在广泛性轴索缺失，但是由于人类 神经系统的代偿能力，最初的轴索缺失不会出 现显著的临床症状。 Dutta R, Trapp BD. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neur

2、obiol, 2011, 93:112. 1.2 轴索损伤： 轴索运输蛋白质异常蓄积： 淀粉样前蛋白（APP）蓄积。 N型钙通道的孔形成亚基和亲代谢性谷氨酸盐 受体在急性脱髓鞘轴索中堆积，它们可嵌入轴 膜，导致轴索功能障碍和横断； 神经微丝（NF）脱磷酸化。急慢性病灶中检测 出许多非磷酸化神经微丝表达阳性的卵圆体， 提示轴索运输中断，此为轴索横断的标志物。 Geurts JJ, Wolswijk G, Bo L, et al. Altered expression patterns of group and metabotropic glutamate receptors in multipl

3、e sclerosis. Brain, 2003, 126(Pt 8):17551766. 1.3 轴索损伤机制： 炎症可能是介导RRMS早期轴索损伤的机制 之一。活化的免疫细胞和神经胶质细胞可释放 多种物质，包括蛋白水解酶、基质金属蛋白酶 、细胞因子、氧化产物和氧自由基等，导致轴 索破坏。 1.3.1一氧化氮（NO） 诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是一氧化氮合 成的关键酶之一，它在急性炎性病灶中表达水 平升高，导致一氧化氮浓度升高。一氧化氮及 其衍生物过氧亚硝酸盐可产生多种负性效应， 包括调节关键离子通道、抑制线粒体呼吸等， 造成轴索传导功能障碍甚至结构破坏。 Liu JS, Zhao ML

4、, Brosnan CF, et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in multiple sclerosis lesions. Am J Pathol, 2001, 158:20572066. 1.3.2 谷氨酸盐 由谷氨酸盐介导的兴奋性中毒是许多急性或 慢性神经变性疾病的关键机制。MRS研究证明 ，急性病灶中谷氨酸盐水平显著升高。基于谷 氨酸盐受体的表达，过量的谷氨酸盐可以白质 中的重要成分作为靶点，通过活化离子型和亲 代谢型受体，导致具有毒性作用的细胞质Ca2+ 蓄积和细胞死亡。 Oua

5、rdouz M, Coderre E, Basak A, et al. Glutamate receptors on myelinated spinal cord axons: . GluR6 kainate receptors. Ann Neurol, 2009, 65:151159. 1.3.3 特异性免疫攻击。 急性期病灶炎性脱髓鞘后，免疫隔离的轴索 抗原暴露，诱发针对轴索抗原的自身免疫应答 ，是多发性硬化轴索变性的另一可能机制。研 究均证实， CD4+和CD8+T细胞是多发性硬化病 灶轴索横断的可能机制，而且已经在一些多发 性硬化患者的体内检测到对抗轴索成分的抗体 ，如微管蛋白和神经微

6、丝。 Medana I, Martinic MA, Wekerle H, et al. Transection of major histocompatibility complex class - induced neurites by cytotoxic T lymphocytes. Am J Pathol, 2001, 159:809815. 2. 继发进展型多发性硬化的轴索损伤 2.1 神经功能缺损： 大部分SPMS患者出现持续性神经功能下降， 但其MRI并无新发炎性脱髓鞘病灶。随着病程 的进展，患者临床神经功能缺损程度与总T2 高 信号病灶负荷无明显相关性，而与脑萎缩高度 相关。 M

7、RS分析发现，多发性硬化步入进展阶段归因 于严重的轴索缺失。 抗炎治疗对SPMS患者无效。对SPMS持续性神 经功能下降的公认的合乎逻辑的解释是：慢性 脱髓鞘病灶轴索变性。 Aboul-Enein F, Krssak M, Hftberger R, et al. Reduced NAA levels in the NAWM of patients with MS is a feature of progression: a study with quantitative magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla. PLoS One, 2010, 5:

8、e11625. 2.2 轴索损伤： 慢性非活化病灶中同样存在标志轴索横断的 卵圆体结构。多发性硬化患者慢性病灶中的总 轴索缺失程度可达70%，剩余的30%脱髓鞘轴索 存在显著的分子和结构变化，对行使正常功能 产生影响。 提示：在多发性硬化慢性进展阶段，轴索变 性仍继续进展，而且是不可逆性神经功能损害 的原因。 Bjartmar C, Kidd G, Mork S, et al. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic MS

9、patients. Ann Neurol,2000, 48:893-901. 2.3 轴索损伤的机制： 2.3.1 缺乏髓磷脂营养支持。 缺乏某些髓磷脂蛋白的小鼠出现了迟发性的、 缓慢进展的轴索变性。由此进一步证实，除了对 轴索的绝缘作用，髓磷脂/少突胶质细胞对轴索有 营养支持作用，这对轴索长期存活有重大意义。 Nave KA. Myelination and the trophic support of long axons.Nat Rev Neurosci, 2010, 11:275283 2.3.2 离子失衡和线粒体功能障碍 髓鞘形成和动作电位跳跃式传导，不但可促 进快速的神经传导，也是

10、轴索保存能量的有效 方式。发生脱髓鞘后， Na+通道弥漫性分布于 裸露的轴膜。这种代偿机制有利于脱髓鞘轴索 节段的去极化，以效率较低的非跳跃式动作电 位传导方式，部分地恢复轴索传导动作电位的 能力。但归因于Na+通道重新分布导致的Na+内 流增加， Na+-K+ATP酶活动增强以维持离子 梯度，脱髓鞘轴索的ATP消耗显著增加。 Waxman SG. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci, 2006,7:932941. 随着带电离子交换的增

11、加，轴质Ca2+升高 ，启动Ca2+介导的变性进程。过量的轴质Ca2+ 蓄积将造成线粒体功能损害，能量产生减少， 损害Na+-K+-ATP酶功能，加剧轴质离子失衡， 形成恶性循环。研究证实，由于神经元核编码 的线粒体基因转录水平下降，进而使慢性脱髓 鞘轴质的线粒体功能下降， ATP产量减少。研 究显示，慢性病灶中的关键离子泵ATP酶的密 度减少超过50%。 Trapp BD, Stys PK. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated axons in multiple sclerosis. Lancet Neurol, 2009

12、,8:280291. 3 特殊部位的轴索损伤 3.1 表观正常脑白质NAWM的轴索损伤： 部分白质在髓磷脂免疫组织化学染色或 MRI 的表现可能是正常的，但存在相当程度的轴索 缺失，尤其对病程较长的慢性患者这种现象尤 为突出。这种NAWM 的轴索缺失是由于中枢 神经系统其他部位病灶的轴索横断导致的华勒 变性所致。 Bjartmar C, Kinkel RP, Kidd G, et al. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS. Neurology,2001, 57:12481252. 3.

13、2 皮质病灶的轴索损伤： 病理学研究表明，多发性硬化病灶广泛存在于 脑皮质，其病灶负荷可能等于或超过白质病灶 负荷。因为出现重要的神经元病理，皮质病灶 是多发性硬化患者疾病负荷的主要贡献者之一 。运动和感觉皮质的神经元损伤将影响多发性 硬化患者的活动能力。 Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis. Neurology, 2007, 68(22 Suppl 3):2231. 皮质脱髓鞘无显著的血源性白细胞浸润和明 显的血脑脊液屏障破坏的病理改变，神经元 变性是皮质病灶的

14、显著特征，表现为神经炎性 横断、神经元凋亡，以及神经元和突触密度减 少。大脑新皮质突触密度下降较神经元缺失更 为明显，符合“逆行性坏死”导致神经元凋亡的 学说。 4 多发性硬化轴索变性与炎症的关系 （1）炎症诱导神经变性 （2）神经变性继发炎症 （3）其他因素导致炎症和（或）轴索变 （4）炎症和神经变性参与循环或串联反应同时 二者相互促进 （5）炎症保护神经变性 4.1 炎症诱导神经变性 多发性硬化病灶中的CD8+细胞直接与脱髓 鞘轴索反应，释放颗粒酶B而损伤轴索； 在多发性硬化患者的脑脊液中亦发现经克隆 扩增的B细胞产生抗体，这些抗体可以多种 方式与轴索反应； 多发性硬化患者体内检测到对抗神

15、经元成分 的抗体，如微管蛋白和神经微丝。 Howell OW, Rundle JL, Garg A, et al. Activated microglia mediate axoglial disruption that contributes to axonal injury in MS. J Neuropathol Exp Neurol, 2010, 69:1017 1033. 髓鞘脱失后，轴索直接暴露于炎症环境中而易 损性增高；免疫隔离的轴索抗原暴露，诱发对 抗轴索抗原的自身免疫应答。更重要的是，轴 索失去了与髓鞘之间的轴索髓磷脂作用，髓 磷脂是维持轴索完整性的关键分子，缺乏其“ 营养作

16、用”将导致轴索损伤。 髓磷脂对轴索的另一重要影响，是通过动作电 位的跳跃式传导保存能量，缺失了绝缘的髓鞘 可能间接导致轴索能量缺陷，最终造成轴索变 性。 Nave KA. Myelination and the trophic support of long axons.Nat Rev Neurosci, 2010, 11:275283. 原发性炎性脱髓鞘是多发性硬化早期轴索缺失 的原因。基于人类神经系统的代偿能力，在 RRMS的早期，最初的轴索缺失不会出现即刻 的重要的临床影响，但随着时间的迁移和病灶 数目的增加，轴索缺失逐渐累积，超越了中枢 神经系统的代偿能力，导致稳定的进行性永久 性神经系统症状， RRMS转化为SPMS。 4.2 神经变性继发炎症 当神经功能缺损达到一定程度时，疾病进展 速率即不受复发次数的影响，神经功能缺损 以刻板的方式持续加重。 所有多发性硬化患者都有相似的原发性神经 变性速率，伴随不同程度的继发性炎性脱髓 鞘改变。在多发性硬化的发病机制中，轴索 变性导致的永久性神经功能缺损是原发的，