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1、伊立替康副反应的处理暨 UGT1A1UGT1A1基因型指导下基因型指导下的个体化的个体化治疗治疗 伊立替康常见不良反应伊立替康常见不良反应 u 腹泻 u 中性粒细胞减少 u 胃肠道反应 u 其他 开普拓 产品说明书 腹腹 泻泻 化疗期间可能会发生两种类型的腹泻： 早发性腹泻 迟发性腹泻 乙酰胆碱综合症乙酰胆碱综合症 以下症状统称急性乙酰胆碱综合症： u早发性腹泻（24小时内，多数较轻，且迅速消失） u出汗 u流涎 u视力模糊 u腹痛 u流泪等 卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52 乙酰胆碱综合症的处理乙酰胆碱综合症的处理 u应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射）
2、 ，有禁忌证者除外； u对哮喘的患者应小心谨慎 ； u有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者， 下次给予伊立替康时，应预防性使用硫酸阿 托品。 开普拓产品说明书 迟发性腹泻迟发性腹泻迟发性腹泻迟发性腹泻 -使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻 这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命 安全 -迟发性腹泻会使患者发生以下情况： 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 出现软便，稀便，或水样大便 频繁的腹痛和/或腹部胀气 胃部疼痛 感觉乏力，虚弱 (late diarrhea)发生的时间与给药方案有关，3 3周给药方案周给药方案 、每周给药方案、每周给药方案分别平均为分别平均为第
3、第5 5或第或第1111天天 如果腹泻时间持续5-7天，常可导致患者致死性脱水和电解致死性脱水和电解 质紊乱质紊乱 近期研究表明，腹泻与脱水腹泻与脱水是接受本品治疗患者早期死亡 的关键因素 一般认为是由于肠粘膜损害肠粘膜损害引起的离子运转异常，导致向 肠腔分泌水和电解质过多而引发的 延迟性腹泻延迟性腹泻延迟性腹泻延迟性腹泻 Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772 迟发性腹泻的治疗迟发性腹泻的治疗 同时口服补充大量水和电解质补充大量水和电解质 如虽按上述治疗腹泻仍持续超过48小时 a.预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程7天 b.住院接受胃肠外支
4、持治疗 c.改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽） 如病人腹泻同时合并呕吐或发热，应住院治疗应住院治疗 处理方式处理方式处理方式处理方式 首首 次次白白 天天晚晚 上上12h12h 48h48h STOPSTOP 易蒙停易蒙停 易蒙停易蒙停 易蒙停易蒙停 易蒙停易蒙停 易蒙停易蒙停 中性粒细胞减少症特点中性粒细胞减少症特点 u中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性； u中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的； u单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天 ； u单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治疗通 常在7-8天后完全恢复正常。 中性粒细胞减少症的处理中性粒细胞减少症的处理 u减少用药
5、剂量； u推荐使用G-CSF （集落刺激因子）； u如并发腹泻需口服广谱抗生素； u合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素； u使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数； u中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用伊立替康； 开普拓 产品说明书 胃肠道反应胃肠道反应 u伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约10%患者 发生严重的恶心及呕吐； u联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（ 分别为2.1%和2.8%）； u处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗 ； 开普拓产品说明书 胃肠道反应的处理胃肠道反应的处理 请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法： l 采用“少量多餐”的进食方式 l
6、避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物 l 喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃 l 下床之前吃些饼干 l 可喝些清汤或果汁 l 经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味 l 尽量休息好 l 嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等 注注注注 意意意意 事事事事 项项项项 本品不能静脉推注不能静脉推注，静滴亦不能少于30min.或超 过90min； 一旦溶解稀释后应立即使用溶解稀释后应立即使用。如严格无菌条件（ 如层流工作台上）进行溶解稀释，首次打开后可 在室温下保存12小时，在2-8保存24小时； 在准备和操作时需谨慎准备和操作时需谨慎，如皮肤接触药液，立即 用肥皂和清水彻底冲洗。如粘膜接触药液
7、，立即 用清水冲洗。 UGT1A1UGT1A1UGT1A1UGT1A1基因型指导下的基因型指导下的基因型指导下的基因型指导下的 伊立替康个体化治疗伊立替康个体化治疗伊立替康个体化治疗伊立替康个体化治疗 每个人是不同的 大多数病人的治疗方案是相同的 医药费: 数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗 死亡/病重: 2.2 亿严重的病例和超过100万的死亡例数 最大的挑战: 药物个体反应的差异 运用新型分子分析方法 ，根据病人的遗传特征以及 所处环境的特点来帮助医师 和病人选择最有效的疾病治 疗方法，更好地控制疾病的 进展甚至预防疾病的发生， 从而实现最佳的医学治疗效 果 个 体 化 治 疗 毒性反应:
8、 伊立替康使用时永远的担忧? 拓扑异构酶I的抑制剂 1996年被FDA批准上市 适应症: 晚期结直肠癌、晚期肺癌 p毒性反应: 致死性严重腹泻 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶 UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶) 能催化多种可溶性脂质葡糖醛酸化 ，增加底物的极性，使其更好的被 从体内清除。 人类的UGTs被分为UGT1， UGT2两个家族。 UGT1的基因至少包括13个亚型： UGT1A1，UGT1A2直到 UGT1A12。 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键 酶。 羧酸酯酶 胃肠道蓄积， 导致腹泻、中 性粒细胞减少 无活性 肾脏清除 UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变改变UGT
9、1A1功能，降低SN-38葡 萄糖醛酸化，使SN-38蓄积 UGT1A1基因突变功能意义 Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497504 背景介绍 1996年伊立替康获批上市， FDA就伊立替康在用药方法和剂量上出 示黑框警告，表示伊立替康会引起早期和迟发型的腹泻，特别对于迟 发型腹泻需要密切关注。 伊立替康毒性与其主要的药物代谢酶UGT1A1有关，而其酶活性高低 又受UGT1A1基因多态性的影响*。临床上也出现过使用伊立替康发 生严重迟发性腹泻，甚至腹泻处理不当死亡的现象。
10、 目前国外在使用伊立替康前普遍进行UGT1A1基因检测，以此衡量伊 立替康的使用可行性及剂量的选择；中国目前尚未普及基因检测，而 临床医生出于对严重腹泻不良反应的顾虑，选择不使用或降低剂量使 用。 * J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392 个体化医学比传统医学的优势 伊立替康UGT1A1基因检测的意义 1、提高治疗的针对性及有效性，避免不良反应： 通过UGT1A1检测，可以帮助医生确定： 哪些患者适用伊立替康？ 需要选择UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的剂量选择？ 对于UGT1A1*6和UGT1A1*28突变型的患者，尽
11、量使用最低剂量的伊立替康。 2、降低治疗风险，争取宝贵的医治时间： 建议术后未化疗之前进行基因检测，可以帮助患者在第一时间确定自身对伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用药而引起不良药物反应，争取最佳治疗时机。 3、大幅节省医疗费用： 避免由于发生了严重的不良反应才发现药物不适用所引起的药物及治疗费用浪 费。 UGT1A1*28 UGT1A1*6 纯合突变型TA7/7 杂合突变型TA6/7 野生型TA6/6 杂合突变型G/A 纯合突变型A/A 野生型G/G UGT1A1基因多态性 Should UGT genotyping be used to identify cancer patients
12、predisposed to severe toxicity? GroupPrevalence Risk of Toxicity （ All Patients-10% Patients That Are 7/7 10%50% Patients That Are 6/7 40%12.5% Patients That Are 6/6 50%0% Based on data from Innocenti et al (2004) Group分布频率 毒性反应出现率 All Patients-10% Patients That Are 7/7 10%50% Patients That Are 6/7
13、40%12.5% Patients That Are 6/6 50%0% 中国人中国人UGT1A1 6/6UGT1A1 6/6基因型发生率基因型发生率 明显明显高于白种人高于白种人 24 王岩等，中华肿瘤杂志2007年12月第29卷第12期，913-16 UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人 具有具有更好耐受性更好耐受性 25 26 UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人 具有具有更好耐受性更好耐受性 根据基因型伊立替康临床用药建议 *2012年CSCO徐建明分子靶向时代的伊立替康 目前尚没有足够的临床研究结果来对不同UGT1A1*
14、28基因分型给出指 导性的伊立替康使用剂量，综合既有的临床依据和国内权威专家论述，建 议如下： 基因分型用药建议 野生型180mg/m2 杂合型180mg/m2 ，密切关注 纯合型降低剂量 相关日本研究建议150mg/m2* 结论：对于UTG1A1*28纯合型突变的患者，需要适当降低伊立替康的使用剂 量，但根据统计在中国此类患者仅占1.2-5%，大部分患者可以根据说明书推 荐剂量使用。 采血注意事项 用抗凝管采血样 采血时，有几点注意： p 采静脉血需要2-3毫升； p 请用EDTA抗凝管，就是医院用的紫色帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管； p 采血时切勿造成溶血； p 采血后请立即邮寄，如果因特殊原因不能及时邮寄，请保 存在4度冰箱内，24小时内寄出； p 邮寄时请将检测申请单填写完整随样本一起寄出。 样本邮寄地址 样本邮寄地址： 长沙市岳麓区麓谷经济开发区国际工业园A5栋3楼）， 长沙三济医学检验研究所 标本组 收 邮编 410205 ，联系电话（0731-89824899） 联系人 杨学佳 （13701263177） 快递上需备注江西区，邮递成功后请邮件或短信告知 叶桃：18360689153 感谢您的聆听！感谢您的聆听！ 携手合作携手合作 共赢未来共赢未来
