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1、Powerpoint is a complete presentation graphic package. It gives you everything you need to produce a professional- looking presentation 01 Powerpoint is a complete presentation graphic package. It gives you everything you need to produce a professional- looking presentation 02 中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017版
2、) 病理解读 目 录 01 02 03 04 05 06 GIST定义及标本要求 GIST的病理诊断和辅助检测 野生型GIST 小GIST和微小GIST 原发完全切除GIST的危险度评估 规范GIST病理诊断报告 01 GIST定义及标本要求 GIST定义 GIST 胃肠道最常见 间叶源性肿瘤 临床表现上可 从良性至恶性 免疫组织化学检 测通常表达 CD117和DOG1 显示卡哈尔间质 细胞(ICC)分化 多数病例具有 C-KIT或 PDGFRA 活化突变 少数病例涉及 其他分子改变 少数病例涉及其他分子改变，包括SDHx、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突变 ，以及产生E
3、TV6-NTRK3 、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1等融合基因 标本要求 手术后的标本，应在离体后30min内，采用足够的3.7%中性缓冲甲醛液（ 至少3倍于标本体积） 完全浸泡固定 对于直径2cm的肿瘤组织，必须每隔1cm予以切开，达到充分固定。 固定时间：12-48h。 以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性 有条件的单位，应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之 用。 02 GIST的病理诊断和辅助检测 GIST病理诊断和辅助检测 GIST 梭形细胞型（70%） 上皮样细胞型（20%） 梭形细胞上皮样细胞混合型（10%） 组织学上，依据瘤细胞的形态分类： 即
4、使为同一亚型，GIST的形态在个 例之间也可有很大的差异，包括瘤 细胞密度、瘤细胞异型性、核分裂 象计数和生长方式等。 GIST的特殊形态： 多形性细胞（上皮样细胞型GIST、梭形细胞型GIST） 间质可呈硬化性，可伴有钙化（特别是小GIST，偶可呈黏液样） 嗜伊红色的丝团样纤维小结（发生于小肠的GIST内常可见） 1、基本诊断 GIST病理诊断和辅助检测 2、靶向治疗后的GIST 部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴 有广泛胶原化 可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应 可发生坏死和/或囊性变 GIST病理诊断和辅助检测 2、靶向治疗后的GIST 靶向治疗后的 GIST 轻
5、微效应：0-10% 根据靶向治疗后所发生的坏死变性区域在肿瘤内所占的比例，推荐组织学效应： 低度效应：11-50% 中度效应：51-90% 高度效应：90% 部分经靶向治疗的GIST可失表达CD117、 发生横纹肌肉瘤分化或去分化等改变。 GIST病理诊断和辅助检测 CD117Ki-67 DOG1CD34 琥珀酸脱氢 酶B(SDHB) 3、GIST的免疫组织化学,采用： 疑为SDHA突变或BRAF突变时，可酌情增加SDHA或BRAF标记 Ki-67临界值的设定与GIST危险度或预后的相关性尚有待进一步研究 GIST病理诊断和辅助检测 4、GIST的分子检测 有助于一些疑难病例的诊断、指导临床治
6、疗和预测分子靶向治疗药物的疗效。 二代基因测序（NGS）与液体活检在GIST 领域中报道较少，但有少数研究发现其可检测到少见突变类 型，并可能提早发现继发基因突变，具有潜在的可应用性。 检测方法：聚合酶链反应（PCR）扩增直接测序 GIST病理诊断和辅助检测 （1）对疑难病例应进行C-KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST诊断。 （2）术前拟用分子靶向治疗者 （3）所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗； （4）原发可切除GIST手术后，中高度复发风险，拟行分子靶向治疗； （5）鉴别野生型GIST； （6）鉴别同时性和异时性多原发GIST； （7）继发性耐药需要重新检测。
7、存在以下情况时，应该进行分子检测： GIST病理诊断和辅助检测 检测基因突变的位点： C-KIT基因：9、11、13和17号外显子 PDGFRA基因：第12、14和18号外显子 继发耐药的患者，增加检测C-KIT基因的第14和18号外显子 优先检测 GIST病理诊断和辅助检测 原发C-KIT基因第11号外显子突变可表现为多种突变类型。其中缺失突变的生 物学行为较点突变等非缺失突变更差，表现为自然预后差、甲磺酸伊马替尼治 疗有效时间相对较短，其对甲磺酸伊马替尼耐药的后续酪氨酸激酶抑制剂治疗 选择具有一定价值。 野生型GIST的发病率较低，多数单位尚不能开展相应的分子检测，可转至有条 件的单位进行
8、。 GIST病理诊断和辅助检测 5、GIST的诊断思路和标准 胃肠间叶源性肿瘤 CD117、DOG1免疫组化检测 CD117+,DOG1-CD117-,DOG1+ CD117+,DOG1 + CD117-,DOG1- 排除其他 CD117+肿瘤 KIT/PDGFRA 突变检测 组织学上无法 排除GIST 非GISTGIST野生型GIST？ SDHB-缺失型 GIST SDHB免疫组化检测 NF1，KRAS， BRAF突变检测 (-) (+) 无突变有突变无突变 03 野生型GIST 野生型GIST 野生型GIST特指病理诊断符合GIST但分子检测无C-KITPDGFRA基因突变者。约85%的儿
9、童 GIST和10%-15%的成人GIST为野生型GIST。 野生型GIST SDHBIHC- SDHB缺陷 型 SDHAIHC-SDHA突变型 SDHAIHC+ SDHB、SDHC、SDHD散发性GIST SDHB、SDHC、SDHD野生型Carney 三联征相关 SDHB、SDHC、SDHD突变型CSS相关 SDHBIHC+ 非SDHB缺 陷型 NF1-相关 散发型 BRAF突变 RAS突变 四重野生型 野生型GIST （1）无综合征相关的SDH缺陷性GIST： 发生于儿童和青年人，女性多见。 肿瘤发生于胃，镜下常呈多结节性或呈丛状生长方式，瘤细胞呈上皮样，也可为混合型，约 50%的病例于
10、淋巴管内可见瘤栓，10%左右的病例于区域淋巴结内可见瘤转移，免疫组织化 学标记显示瘤细胞可表达CD117和DOG1，但SDHB表达缺失。 分子检测显示约半数病例SDH亚单位（SDHA、SDHB、SDHC 或SDHD）功能丧失性胚系突 变，其中约30%为SDHA 突变（多为胚系突变）， 免疫组织化学SDHA失表达，20%为 SDHB、SDHC 或SDHD突变。另半数病例SDHC促进子高甲基化和SDH复合体表观基因沉默 ，常过表达胰岛素样生长因子受体1R(IGF1R)。 1、SDH缺陷型GIST（约占野生型GIST的半数）： 野生型GIST （2）Carney 三联征相关性GIST(Carneyt
11、riad) ： 无家族性，可伴发肺软骨瘤（常为多灶性） 和肾上腺外副神经节瘤。 仅22%的病例同时合并三种肿瘤，53%同时有GIST和肺软骨瘤，24%同时有GIST和副神经节瘤。 其他可伴发的肿瘤：嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤和食管平滑肌瘤。 由SDHC甲基化所致，标记SDHB为阴性， 标记SDHA为阳性； （3）Carney-Stratakis综合征相关性GIST： 是一种遗传学疾病，为常染色体显性遗传，不全外显。 由SDHB（10%）、SDHC（80%）和SDHD（10%）的胚系失活性突变所致，突变导致蛋白表达 丢失，标记SDHB为阴性。 野生型GIST 2、BRAF突变型GIST： 占野生型G
12、IST 的3%-7%，好发于小肠（56%）其次为胃（22%）。 组织形态上多为梭形细胞型，免疫组织化学标记仍显示CD117（+）、DOG1（+）。 分子检测显示BRAF 基因第15号外显子（ p.V600E ） 突变。少数情况下为甲磺酸伊马替尼耐 药性二次突变。 BRAF 免疫组织化学抗体VE1可帮助识别BRAF 突变型GIST。 野生型GIST 3、NF1相关性GIST GIST 在NF1患者中的发生率为7%。 NF1相关性GIST的患者年龄相对较轻，肿瘤多发生于空肠和回肠，常为多结节性，常伴有 ICC的增生。 分子检测显示NV1功能丢失性胚系突变，但无热点突变，可为插入/缺失或框内移位突变
13、、错 义突变。 4、K/N-RAS突变型GIST 原发耐药GIST或KIT/PDGFRA突变型GIST可发生RAS突变。 野生型GIST 5、四重野生型GIST 无KIT/PDGFRA/SDHx/NAS-P（KRAS，BRAF，NF1） 信号通路异常，包括PIK3CA突变、 ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1融合基因等，以及FGFR1突变、NF1综合征 以外的NF1 突变和MYC相关因子X（MAX）突变等。 04 小GIST和微小GIST 小GIST和微小GIST 直径1cm的GIST 微小GIST 直径2cm的GIST 小GIST 大多数小GIST或微小GI
14、ST病例在临床上呈良性或惰性经过，但确有极少数病例显示侵 袭性行为， 尤其是核分裂象计数5/50HPF或10/50HPF者 05 原发完全切除GIST的危险度评估 原发完全切除GIST的危险度评估 GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST 核分裂象计数 （50HPF） 肿瘤大小肿瘤原发部位肿瘤是否破裂 评估参数 原发完全切除GIST的危险度评估 不做危险度评估 的情形 各类活检标本，包括 细针穿刺活检、芯针 穿刺活检和内镜活 检等 已发生复发和/或转移 的GIST 经过靶向治疗的GIST SDH缺陷型GIST 原发完全切除GIST的危险度评估 原发可切除GIST术后复发风险评估系统包括
15、： 美国国立卫生研究院（ NIH，2008改良版） WHO（2013 年版） 美国武装部队病理研究所（AFIP） 美国国家综合癌症网络（ NCCN） 指南（ 2016年第2版） 热像图和列线图（诺模图，Nomogram） 鉴于便捷性与操作简单性，CSCO胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用NIH2008改良 版。 原发完全切除GIST的危险度评估 危险度分级肿瘤大小（cm）核分裂象数（/50HPF）肿瘤原发部位 极低25任何部位 低2.1-5.05任何部位 中等2.1-5.06-10胃 26-10任何部位 5.1-10.05胃 高任何任何肿瘤破裂 10任何任何部位 任何10任何部位 55任何部位 2.
16、1-5.05非胃原发 5.1-10.05非胃原发 原发GIST切除术后危险度分级（NIH 2008 改良版） 原发完全切除GIST的危险度评估 预后分组肿瘤参数疾病进展（患者百分数） 肿瘤大小（cm ） 核分裂象计数（/50HPF）胃GIST小肠GIST 12500 22且551.94.3 3a5且1053.624 3b1051252 4250b50b 52且551673 6a5且1055585 6b1058690 WHO 2013 年版 注：a 给予AFIP1784例患者的研究；b 病例数较少；GIST：胃肠间质瘤；AFIP：美国国防病理学研究所 原发完全切除GIST的危险度评估 核分裂象计数（/50HPF ） 大小（cm ） 胃十二指肠空/回肠直肠 52无（0%）无（0%）无（0%）无（0%） 2-5极低度（1.9%）低度（4.3% ） 低度（8.3%
