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1、 DPP-4抑制剂： 从指南推荐到临床应用 主要内容 DPP-4抑制剂在指南中的地位 DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总 DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂 2012 ADA/EASD立场声明 推荐流程 起始单药治疗 两药联合治疗 三药联合治疗 更复杂的胰岛 素治疗方案 Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-1379. 2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)流程 糖尿病的血糖控制流程 当HbA1c 9.0% 二甲双胍 GLP-1 RA DPP4-i AG-
2、i SGLT-2* TZD SU/GLN 若治疗3个月后， HbA1c6.5%，则加 用第二种治疗药物 单药治疗* GLP-1 RA DPP4-i 考来维仑 AG-i SGLT-2* 基础胰岛素 SU/GLN 若治疗3个月后， HbA1c未达标，则开 始三种药物联合治疗 TZD 溴隐亭速释片 两种药物联合治疗* 二甲 双胍 或其他 一线药物 + 或 两种药物 联合治疗 三种药物 联合治疗 胰岛素其 他药物 GLP-1 RA DPP4-i 考来维仑 AG-i SGLT-2* 基础胰岛素 SU/GLN 若治疗3个月后， HbA1c未达标，则 开始胰岛素强化治疗 TZD 溴隐亭速释片 三种药物联合治
3、疗* 二甲 双胍 或其他 一线药物 + 胰岛素强化治疗 *药物按推荐使用级别排序 *基于3期临床研究数据 不良反应少或可能获益 需谨慎使用 GLP-1 RA DPP4-i AG-i SGLT-2 TZD SU/GLN 胰高血糖素样多肽1受体激动剂 二肽基肽酶4抑制剂 糖苷酶抑制剂 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 药物 噻唑烷二酮类 磺脲类/格列奈类 生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重) 无症状有症状 Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336. 二线药物 2011 IDF Treatment Algorithm for Peop
4、le with Type 2 Diabetes. http:/www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes 2012 IDF 2型糖尿病治疗指南 DPP-4抑制剂可作为二线治疗药物 常规治疗路径 备选治疗路径 生活方式干预 如血糖未达目标值(通常HbA1c13.3 mmol/L11.1 mmol/L 筛选 导入 总样本量: 530例 中国患者: 245例 单药治疗 1.0 (1.2 to 0.8) 1.4 (2.0 to 0.7) 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 总人群 基线HbA1c= 8.7
5、% (n=339) 亚组 基线HbA1c 10% (n=72) 减去安慰剂后 HbA1c 改变， % 西格列汀 100 mg qd 西格列汀亚洲注册研究18周主要终点 HbA1c相对安慰剂组总体降低1.0%，高基线组降低1.4% FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数 Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 总样本量: 530例 基线HbA1c：8.7% vs 8.8% 平均病程：2.1年 vs 1.9年 两组相匹配 两治疗组均耐受 良好，药物相关 不良反应发生率 均低 单药治疗 主要内容 DPP-4抑制剂在指南中的地位
6、 DPP-4抑制剂西格列汀临床研究汇总 西格列汀单药治疗 西格列汀与二甲双胍联用 DPP-4抑制剂的汇总分析 西格列汀+二甲双胍机制互补 全面作用于2型糖尿病的主要病理生理改变 西格列汀可改善 细胞功能性指 标（标记物）， 并增加胰岛素的 合成和释放。 西格列汀可通过抑制细胞生成 胰高糖素来减少HGO。5 二甲双胍可通过减少肝内糖异 生和糖分解来减少HGO。3 二甲双胍具有胰岛 素增敏作用。24 （肝脏肌肉、脂肪 ） 细胞功能紊乱 肝葡萄糖输出过度 （HGO） 胰岛素抵抗 1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637. 2. Abbas
7、i F et al. Diabetes Care. 1998;21:13011305. 3. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:2533. 4. Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:11671174. 5. Data on file, MSD 与二甲双胍联用 二甲双胍控制不佳患者 加用西格列汀或格列吡嗪研究：研究设计 这是一项多中心、随机、双盲研究，旨在比较二甲双胍控制不佳2型糖 尿病患者加用西格列汀和格列吡嗪的疗效及安全性 非劣效研究设计（针对第52周时的主要假设） 单盲安慰剂 引入期 筛选期
8、 双盲治疗期： 格列吡嗪或西格列汀100mg qd 二甲双胍单药引入期 第2周： 入组标准：HbA1c 6.5%但10% 继续/开始二甲双 胍单药治疗 第1天 随机分组 二甲双胍 （稳定剂量 1500 mg/天） 第104周 格列吡嗪：5 mg/天调整至20 mg/天 （若餐前指末血糖6.1 mmol/L ，或出现低血糖， 则维持原剂量） 1. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194205. 2. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562576. 52周研究期内，符合方案人群中格列
9、吡嗪的平均剂量为10.3 mg/天 在2年的治疗期内，符合方案人群的平均格列吡嗪调整剂量为9.2 mg/天 第52周 主要终点 加用联合 二甲双胍 符合方案人群 第52周时较基线期的最小二乘均值变化 （ 对于两治疗组）: -0.7% 磺脲类a + 二甲双胍 （第52周时，n=411） 西格列汀b + 二甲双胍（第52周时， n=382） 较基线期HbA1c的变化（SE），% 周 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 0612182430384652 8.0 8.2 SE=标准误差 a一般情况下，格列吡嗪应 20 mg/day；b西格列汀100mg/天+二甲双胍
10、（1500 mg/天）。 1. 摘自 Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9（2）:194205 with permission from Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA. 主要假设达成，即西格列 汀非劣于格列吡嗪 在二甲双胍不能充分控制血糖的患者： 西格列汀非劣效于格列吡嗪 加用联合 二甲双胍 西格列汀+二甲双胍 格列吡嗪+二甲双胍 较基线期体重的最小二乘均值 （95% CI） 变化，kg 组间差异 = 2.3 kg （95% CI: 3.0, 1.6） 第104周时的体重 n=253n=261 AP
11、aT人群 （二甲双胍控制不佳的患者） APaT=所有经治患者；CI=可信区间 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64（5）:562576. 出现1次低血糖发作的患者，% 组间差异 = 28.8% （95% CI: 33.0, 24.5） n=588n=584 104周内的低血糖发生 与格列吡嗪相比， 西格列汀低血糖减少且体重降低1 加用联合 二甲双胍 西格列汀 vs. 格列吡嗪嗪， 延长长研究至第104周时时仍有效降低HbA1c1 2年符合方案人群 （二甲双胍控制不佳的患者） HbA1c最小二均值的差异 = -0.03（95% CI: 0.13,
12、0.07） 格列吡嗪+二甲双胍 （n=256） 西格列汀+二甲双胍 （n=248） 基线期HbA1c均值，% 7.30 7.31 CI=可信区间；SD=标准差 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562576. 0.54 （0.64, 0.45） 0.51 （0.60, 0.42） 加用联合 二甲双胍 SE=标准误差 a一般情况下，格列吡嗪应 20 mg/day； b西格列汀100mg/天+二甲双胍（1500 mg/天）。 1. Adapted with permission from Wiley and Sons. Seck T et
13、al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2 year study. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562576, 2010. 西格列汀 vs. 格列吡嗪嗪， 延长长研究至104周时时仍有效降低HbA1c1 周 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 06123846697891104 7.8 8.0
14、 6052182430 较基线期HbA1c的变化（SE），% 符合方案人群 第104周时较基线期的最小二乘均值变化 （对于两治疗组）： 0.5% 磺脲类a + 二甲双胍 （第104周时，n=256） 西格列汀b + 二甲双胍（第104周时， n=248） 从第24周至两年结束时，HbA1c 的增高，西格列汀组相对于格 列吡嗪组更低，分别为0.16%/ 年 vs. 0.26%/年，组间差异为- 0.10%/年，有统计学差异 加用联合 二甲双胍 在二甲双胍控制不佳患者中 加用西格列汀或格列美脲研究：研究设计1 第30周 单盲安慰剂引入期 双盲治疗期 第-2周第1天 18周岁的2型糖尿病患者， 以稳
15、定剂量二甲双胍（1500 mg/天）治疗12周及以上， HbA1c介于6.5% 9.0%之间 格列美脲 （初始剂量为1 mg qd，在18周内若有必要可上调 至最大剂量6 mg qd） R=随机分组 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168. 西格列汀100mg qd 第-4周 R 筛选期 加用联合 二甲双胍 持续应用稳定剂量的二甲双胍 第30周时，西格列汀降低HbA1c非劣于 格列美脲（主要终点）1 SE=标准误差 a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1 mg/天。 1. 承蒙默克惠允使用，Merck
16、 Sharp and Dohme Corp 2010. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168. Copyright 2010 Merck Sharp and Dohme Corp. 周 较基线期HbA1c的最小二乘均值变化 （SE），% 符合方案人群 第30周时较基线期的最小二乘均值变化 （两组结论）: 0.5% 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 0612182430 （95% CI） 0.07%（0.03, 0.16） 西格列汀100mg + 二甲双胍（n=443） 格列美脲a +二甲双胍（n=436） 0.47 0.54 达到主要假设，即西格列 汀非劣于磺脲类药物 加用联合 二甲双胍 与格列美脲相比，
