结直肠癌的基因检测

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1、结直肠癌的基因检测 2000年4月16日，梅艳芳姐姐梅爱芳因子宫颈癌病逝，终年41岁。 2003年12月30日，梅艳芳因子宫颈癌病逝，终年40岁。 2015年3月11日，梅艳芳二哥梅德明因喉癌病逝，终年62岁。 基因检测 朱莉（2013）曾检查出BRCA1基因缺陷，意味着她拥有87%和50% 的几率罹患乳癌和卵巢癌，再加上拥有癌症家族史，她的母亲就 曾被查出患有乳癌，并最终死于卵巢癌。朱莉当年实施双侧乳腺 切除手术，引发全球关注。2015年朱莉又以公开信的形式正式宣 告，为了避免患癌，继两年前切除乳腺之后，她又接受了卵巢和 输卵管手术 基因检测的概念 基因：遗传信息 基因检测是通过组织、体液或

2、细胞对个体遗 传信息进行检测的技术，其检测的信息可以 是由DNA、RNA、蛋白质等物质承载。通过不 断进步的生物信息学技术手段链接遗传学、 表观遗传学、蛋白质组学，不断加深人们对 于生命的物质本质的认识。 基因检测在结直肠癌诊断治疗中的作用 （1）为筛查提供依据 （2）尽早诊断 （3）为治疗方案提供优化 （4）指导用药 结直肠癌与基因检测 结直肠癌与基因检测 基因检测在结直肠癌诊断治疗中的作用 （1）评估遗传风险 （2）评估化药的疗效及副作用 （3）指导靶向药物使用 （4）指导免疫治疗 结直肠癌基因检测与遗传风险评估 发病前十位恶性肿瘤数据 结直肠癌遗传风险评估 风险评估/遗传咨询 国家癌症中

3、心调查数据显示，2015年全国预计新增大肠癌376300例，死亡191000例， 均位居第五（ Cancer statistics in China,2015, CA-Cancer J Clin.2017 ）。 大部分大肠癌呈散发，但家族性肿瘤综合征在肠癌中也很常见。 估计约有10-30%的患者具有家族聚集现象，其中5-6%与研究较为明确的多种遗传综合 征明确相关 -详细的家族 史 -详细的医 学和手术治疗史 -相关的表 现进行直接检查 -风险咨 询 -教育支 持 -遗传检 测讨论 -知情同 意 遗传学特点 连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直遗传） 男女遗传度相等，即一级亲属携带几率为50%

4、 患者及亲属相关器官的肿瘤易感性提高 发病年龄早 多处原发癌 遗传综合征 相关基因受影响器官 结直肠 卵巢 乳腺子宫胃胰腺其他 林奇综合征 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM 家族性腺瘤息肉 病 APC MUTYH相关息肉 病 MUTYH 错构瘤综合征PTEN 黑斑息肉综合征STK11 李法美尼综合征TP53 幼年息肉综合征 SMAD4 BMPR1A 为什么要关注遗传性大肠癌 一、重视度低、知名度低 二、遗传性结直肠癌并不罕见 - 10%-25%结直肠癌患者有家族史 - 近10%患者有明确致病基因 三、临床表现复杂：表现为综合征 - 相同表型不同基因型 - 相同基因型不同表型

5、NCCN指南建议： 1、大约20%的结直肠癌伴有家族聚集性，新诊断的腺瘤或浸润性癌 患者，其一级亲属患结直肠癌的风险增加。 2、对于遗传性结直肠癌，要求患者通常在进行基因测序前进行2轮 的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测。 3、为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌 标本进行2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达(MMR) ；分析微卫星不稳定性(MSI)。 为什么要关注遗传性大肠癌 Lynch 综合征 Lynch综合征（林奇综合征），又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占 结直肠癌患者2-4%，一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，主要由

6、 错配修复基因（mismatch repair gene，MMR）缺失引起(MLH1、MSH2、MSH6 、PMS2、EPCAM），hMLH1和hMSH2突变约占检出的种系突变的90，hMSH6 突变约占7-10，hPMS2突变占不到5。 患者MMR基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起，其中MLH1和 MSH2基因突变占所有基因改变的90以上。MMR基因突变或启动子甲基化可导 致MMR基因功能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的DNA分子 不能正常修复，最终引起广泛的MSI。 MMR蛋白IHC结果判读标准 IHC结果MMRMSI MLH1或MSH2蛋白缺 失 dMMRMSI-

7、H 正常的蛋白表达pMMRMSI-L/MSS Lynch 综合征 dMMR：MMR基因缺失 ； pMMR：MMR基因正常 ； MSI-H：高度微卫星不稳定； MSI-L：低度微卫星不稳定； MSS： 微卫星稳定。 微卫星不稳定性（MSI）是指DNA甲基化或者基因突变 致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列插入 或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。约 15%的结直肠癌中存在MSI，主要是微卫星序列碱基对 的替换和移码突变。散发性肠癌中最常见的就是 hMLH1基因启动子区高甲基化，导致MSI的发生。 Lynch 综合征 MSI检测 MSI 不稳定标记 的比 例 阳性标记 数 （Beth

8、esda工作组） MSI-H 40% 2/5 MSI-LT p.Thr172Me trs74531854 杂合良性多态性 PMS2NM_000535.6c.1621AG p.Lys541Gl urs2228006纯合良性多态性 PMS2NM_000535.6c.1454CAp.Thr485Lysrs1805323杂合良性多态性 MUTYH NM_001128425. 1c.1014GCp.Gln338Hisrs3219489杂合良性多态性 APCNM_000038.5c.5465TA p.Val1822A sprs459552纯合良性多态性 BMPR1ANM_004329.2c.4CAp.Pr

9、o2Thrrs11528010 杂合良性多态性 AXIN2NM_004655.3c.148CTp.Pro50Ser rs2240308杂合良性多态性 MLH3 NM_001040108. 1c.2476AG p.Asn826As prs175081纯合良性多态性 EPCAMNM_002354.2c.344TC p.Met115Th rrs1126497杂合良性多态性 PMS2NM_000535.6c.1408CT p.Pro470Se rrs1805321杂合良性多态性 MLH1NM_000249.3c.1151TA p.Val384As prs63750447 杂合良性多态性 MLH3 NM

10、_001040108. 1c.2531CT p.Pro844Le urs175080杂合良性多态性 说明： 已知致病突变，表示该突变在现有的研究报道中与疾病有关，致病机理明确，遗 传统计学意义显著，有相关功能验证。疑似致病突变，是指功能预测可能是致病 的，但还未有确凿的临床证据。临床意义未明表示该变异有研究报道，但与关系 不明的变异。疑似良性多态性是指该变异有研究报道是良性的，但还未有确凿的 临床证明。良性多态性是指该变异在临床研究表明不能导致疾病，与疾病没有关 系 结直肠癌化疗与基因检测 大肠癌综合治疗的几种模式 传统模式： 手术治疗 手术治疗术后辅助化疗（结肠癌） 手术术后放化疗（直肠癌）

11、 术前新辅助放化疗手术术后辅助化疗（直肠癌） 术前新辅助化疗手术治疗术后辅助化疗（肠癌肝转移） 手术术后辅助化疗 靶向治疗/免疫治疗（晚期肠癌） CSCO2019大肠癌术后辅助化疗推荐 病理分期分层层I级级推荐II级级推荐III级级推荐 I期T1-2N0M0观察 （1A类证 据） II期低危 （T3N0M0，dMMR ） 观察 （1A类证据） 普危 （T3N0M0，pMMR 且无高危因素） 单药 氟尿嘧啶 化疗 （1A类证 据） 观察 高危 （T3N0M0/pMMR伴 高危因素，或 T4N0M0） 联合化疗 （1A类证 据） 单药 氟尿嘧啶 化 疗（限pMMR患 者）（1B类证 据） 观察 （

12、3类证 据 ） III期T任何N+M0联合化疗 （1A类证 据） 单药 氟尿嘧啶 化 疗（1B类证 据 ） 除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、TAS-102、所有的靶 向药物（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等） 和所 有的免疫检查点抑制剂（pembrolizumab 和 nivolumab 等） 分层分层I级推荐II级推荐III级推荐 适合强烈治疗（ RAS和BRAF均 野生型） 原发灶位于 左侧结 直肠 FOLFOX/FOLFIRI西 妥昔单抗（2A类证 据 ） FOLFOX/CapeOX/ FOLFIRI贝伐珠单 抗（2A类

13、证 据）； FOLFIRI贝伐珠单 抗（2A类证 据） 其他局部治疗 （2B类证 据） 原发灶位于 右侧结 直肠 FOLFOX/CapeOX/FO LFIRI贝伐珠单抗（ 2A类证 据）； FOLFIRI贝伐珠单抗 （2A类证 据） FOLFIRI西妥昔单 抗（2B类证 据 适合强烈治疗（ RAS或BRAF突 变型） 无FOLFOX/CapeOX/FO LFIRI贝伐珠单抗（ 2A类证 据）； FOLFIRI贝伐珠单抗 （2A类证 据） 其他局部治疗 （2B类证 据） CSCO2019关于潜在可切除mCRC转化治疗推荐 CSCO2019关于mCRC姑息治疗推荐 姑息治疗一线 分层分层I级推荐I

14、I级推荐III级推荐 适合强烈治疗（ RAS和BRAF均野 生型） 原发灶位 于左侧结 直肠 FOLFOX/FOLFIRI 西妥昔单抗（1A类 证据） FOLFOX/CapeOX/FOLFI RI贝伐珠单抗（1A类证 据）； FOLFOXIRI贝伐珠单抗 （1B类证 据） 其他局部治疗（2B 类证 据） 原发灶位 于右侧结 直肠 FOLFOX/CapeOX/F OLFIRI贝伐珠单抗 （1A类证 据）； FOLFIRI贝伐珠单 抗（2A类证 据） FOLFOXIRI西妥昔单抗 （1B类证 据）； FOLFOX/FOLFIRI西妥 昔单抗（贝伐珠单抗有禁 忌者）（2A类证 据） CSCO2019

15、关于mCRC姑息治疗推荐 姑息治疗一线 分层分层I级推荐II级推荐III级推荐 不适合强烈 治疗（RAS 和BRAF均 野生型） 无氟尿嘧啶类单药 贝伐珠单抗(1A类 证据） 西妥昔单抗单药 （左半结直肠 ）（2B类证 据）； 减量的两药化疗（ FOLFOX/FOLFIRI）西妥昔单 抗（2B类证 据）； 减量的两药化疗（ FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI)贝 伐珠单抗（2B类证 据）； 免疫检查 点抑制剂（PD-1单抗 ）（MSI-H或dMMR）（2A类证 据） 其他局部治疗（ 3类证 据） 不适合强烈 治疗（RAS 或BRAF突 变型） 无氟尿嘧啶类单药 贝伐珠单抗(1A类 证据） 减量的两药化疗（ FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI)贝 伐珠单抗（2B类证 据）； 免疫检查 点抑制剂（PD-1单抗 ）（MSI-H或dMMR）（2A类证 据） 其他局部治疗（ 3类证 据） CSCO2019关于mCRC姑息治疗推荐 姑息治疗二线 分层分层I级推荐II级推荐III级推荐 一线接受奥 沙利铂治疗 （RAS和 BRAF均野 生型） FOLFIRI靶向药 物（西妥昔单抗或 贝伐珠单抗）（ 2A类证 据） 伊立替康西妥昔单抗（2A类证 据）；伊立替康+雷替曲塞（氟 尿嘧啶类 不能耐受）（2A类证 据）；伊立替康+卡培他滨贝伐 珠单抗（1B类证 据）；免疫检 查