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1、胃癌的基因检测 2000年4月16日，梅艳芳姐姐梅爱芳因子宫颈癌病逝，终年41岁。 2003年12月30日，梅艳芳因子宫颈癌病逝，终年40岁。 2015年3月11日，梅艳芳二哥梅德明因喉癌病逝，终年62岁。 基因检测 朱莉三年前（2013）曾检查出BRCA1基因缺陷，意味着她拥有 87%和50%的几率罹患乳癌和卵巢癌，再加上拥有癌症家族史， 她的母亲就曾被查出患有乳癌，并最终死于卵巢癌。朱莉当年实 施双侧乳腺切除手术，引发全球关注。2015年朱莉又以公开信的 形式正式宣告，为了避免患癌，继两年前切除乳腺之后，她又接 受了卵巢和输卵管手术 基因检测的概念 基因：遗传信息 基因检测是通过组织、体液
2、或细胞对个体遗 传信息进行检测的技术，其检测的信息可以 是由DNA、RNA、蛋白质等物质承载。通过 不断进步的生物信息学技术手段链接遗传学 、表观遗传学、蛋白质组学，不断加深人们 对于生命的物质本质的认识。 基因检测的概念 基因检测应用举例： 遗传病产前检测 遗传病检测 肿瘤个体化治疗 个体化用药 检测未知病原体 全球胃癌发病（UICC 2008） 我国与日本国主要癌症发病率与 死亡率对比 Copyright 2005 American Cancer Society 我国主要癌症发病年龄别人群 2000年-2011年我国男性各癌种发 病率 2000年-2011年我国女性各癌种发 病率 胃癌的诊
3、断与治疗 循证医学提供高等级治疗证据 对疾病发生发展的全流程把控 MDT治疗 详实的临床资料 医师的临床经验 患者的理解与配合 胃癌的诊断与治疗 胃癌与基因检测 （1）为筛查提供依据 （2）尽早诊断 （3）为治疗方案提供优化 （4）指导用药 胃癌遗传风险评估 风险评估/遗传咨询 大部分的胃癌考虑为散发，据估计，大约有5%-10%具有家庭因素， 3%-5%与遗传性肿瘤易感综合征相关（2015NCCN） -详细的家族史 -详细的医学和手术治疗史 -相关的表现进行直接检查 -风险咨询 -教育支持 -遗传检测讨论 -知情同意 胃癌遗传风险评估 家族中具有已知胃癌易感基因突变 有2名一级/二级亲属中患胃
4、癌且其中之一诊 断时年龄50岁， 或有3名一级/二级亲属中患胃癌处于任何年 龄，或一人患胃癌和乳腺癌且其中之一诊 断时年龄50岁，或患者患胃癌，其1名一 级/二级亲属中患乳腺癌且诊断时年龄50岁 。 胃癌遗传风险评估 综合征基因遗传方式 遗传性弥漫性胃 癌 CDH1 常染色体显性 Lynch综合征 （LS） EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 常染色体显性 幼年性息肉病综 合征（JPS） SMAD4 ， BMPR1A 常染色体显性 Peutz-Jeghers 综合征（PJS） STK11常染色体显性 家族性腺瘤样息 肉病（FAP）/轻 表型 FAP(AFAP) APC常
5、染色体显性 胃癌遗传风险评估 遗传学弥漫型胃癌： 这是一种常染色体显性遗传的综合征，特 点是在年龄小时发生弥漫型（印戒细胞） 胃癌 。CDH1基因编译细胞粘附分子E- Cadherin, 在30-50%的病例发现了此基因突 变。在整个生命过程中，至80岁发生胃癌 的概率男性预计为67%女性为83%。胃癌发 病年龄平均为37岁。女性具有CDH1突变其 患小叶乳腺癌明显增高 胃癌遗传风险评估 遗传学弥漫型胃癌： NCCN2015版指南关于遗传学检测CDH1突变 的标准： 家族中两成员患胃癌，其中一确诊为弥漫型胃癌 （DGC）且诊断时年龄50岁， 或有3名一级/二级亲属中患DGC，发病时任何年 龄或
6、患DGC诊断时年龄40岁且具有家族史 或具有DGC和小叶型乳腺癌的个人或家族史，其 中之一诊断时年龄50岁 胃癌遗传风险评估 Lynch综合征： 遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）是一 种家族性遗传性疾病,基因突变DNA错配(错配修 复)是引起该病的主要原因。 Lynch综合征大肠癌患者多在45岁以前发病，发病 部位多在右半结肠，组织学上多为低分化黏液腺 癌或印戒细胞癌 Lynch综合征（LS）的患者有1%-13%的几率发生 胃癌，且亚洲人群风险高于西方人群。胃癌是这 类人群结肠外第二常见伴发肿瘤部位，仅次于子 宫内膜癌(NCCN2015版指南) 胃癌遗传风险评估 Lynch综合征：
7、 错配修复基因的主要功能是纠正DNA复制时单个 核苷酸的错误配对，其发生突变引起微卫星不稳 定(microsatellitesinstability，MSI)，DNA复制不能 正常进行或遗传信息发生错误传递。 MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是最常见发生突变 的四个错配修复基因。大约70%的Lynch综合征患 者是由MSH2和hMLH1突变所致（NCCN指南建 议进行胃癌筛查），其余30%多由MSH6和PMS2 突变所致。 胃癌遗传风险评估 幼年性息肉病综合征： 幼年性息肉病综合征（JPS）波及上消化道时生命 过程中有大约21%的概率发生胃癌。 Peutz-Jeghers综合征 Peut
8、z-Jeghers综合征（PJS）有大约29%的概率发 生胃癌 家族性腺瘤样息肉病 家族性腺瘤样息肉病（FAP）的患者，加上轻表 型FAP(AFAP) 生命过程中有大约1-2%的概率发生 胃癌 案例 姓名：AA ，性别：女，年龄：33岁 主诉：反复中下腹腹胀，腹痛2周，加重伴 恶心、呕吐，停止排气、排便10小时 查体：腹部略膨隆，腹软，中下腹压痛、 无反跳痛及肌紧张肠鸣音减弱，2次/分 ，可闻及气过水声。 家族史：其母因胃癌于54岁过世。 案例 全麻下进镜约至4cm，肠腔狭窄，镜身无 法通过，所见粘膜充血、增厚、粗糙， 取病理。直肠指诊食指不能通过。 案例 无痛胃镜： 食管管腔通畅，色泽正常，
9、蠕动良好。齿状线清晰，贲门粘膜光滑，收缩 与舒张良好。胃底粘膜光滑，色泽正常。粘液湖浊，液体量中等。胃体下 部粘膜皱襞消失，表面粗糙不平，结节样改变，蠕动消失，较僵硬，局部 片状发红，活检3块。胃窦变形，近幽门侧小弯及前后壁粘膜增厚，表面 粗糙不平，有糜烂白苔，胃壁僵硬，蠕动消失，粘膜脆易出血，活检基底 硬，共4块；胃角及幽门受累。十二指肠球部及球后粘膜光滑，色泽正常 ，蠕动良好。病理：胃窦部腺癌,低分化 案例 案例 案例 胃癌的化疗 药物基因组学研究显示一些药物的疗效和 毒副作用和个体的基因差异存在密切关系 。对相关基因位点多态性及mRNA表达进行 检测，预判药物对病人产生的效果及不良 作用
10、，从而对不同病人准确筛选敏感化疗 药物，并确定其使用剂量，提高患者在化 疗过程中受益率。 胃癌的化疗 名称分类作用机制对细胞周期敏感半衰期 奥沙利铂铂DNA交联类烷化剂细胞周期非特异 性 40h 顺铂顺铂DNA交联类烷化剂细胞周期非特异 性 55-73h 5-FUDNA前体嘌呤类似物S期10min S-1 13h 卡培他滨滨DNA前体嘌呤类似物S期3-4h 表柔比星拓扑异构 酶抑制剂 抑制拓扑异构 酶II+DNA嵌入 S期40h 伊立替康拓扑异构 酶抑制剂 抑制拓扑异构 酶I S期6-12h 多西他赛纺锤体毒 素 阻止微管分开有丝分裂期11h 胃癌标本HER2-neu IHC检测原则 手术切除
11、标本的表达形式 （免疫组织化学法） 活检标本的表达形式 （免疫组织化学法） HER2-neu过表 达的评估 0没有染色，或10%的肿瘤 细胞有膜染色 没有染色或没有肿瘤细胞有 膜染色 阴性 1+10%的肿瘤细胞有微弱/ 勉强可见的膜；肿瘤细胞 仅有部分膜染色 只要有成簇的肿瘤细胞有微 弱/勉强可见的膜染色，而 不管着色肿瘤细胞百分比 阴性 2+10%的肿瘤细胞有弱到中 等的完整膜，基侧膜或侧 膜的染色 只要有成簇的肿瘤细胞有弱 到中等强度的完整膜染色， 基侧膜染色或侧膜染色，而 不管着色肿瘤细胞百分比 意义不明确 3+10%的肿瘤细胞有强的完 整膜染色，基侧膜或侧膜 染色 只要有成簇的肿瘤细胞
12、有强 的完整膜染色，基侧膜染色 或侧膜染色，而不管着色肿 瘤细胞百分比 阳性 术前化疗联合放疗时用药原则 静脉滴注5-FU可用卡培他滨替代 顺铂和奥沙利铂可以根据毒性反应互换使用。 首选方案 紫杉醇+卡铂（1类） 顺铂+氟尿嘧啶类（1类） 奥沙利铂+氟尿嘧啶类 其他方案 伊立替康+顺铂（2B类） 多西他赛+紫杉醇+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B 类） 胃癌的化疗 围手术期化疗 （术前和术后各3周期）： ECF（表柔比星、顺铂和5-FU）（1类） ECF改良方案（1类） 表柔比星、奥沙利铂和5-FU 表柔比星、顺铂和卡培他滨 表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨 5-FU和顺铂（1类） 胃癌的化
13、疗 术后辅助化疗（适用于D2术后患者） 奥沙利铂+氟尿嘧啶类 卡培他滨+奥沙利铂 12 卡培他滨+顺铂13 胃癌的化疗 术后辅助化疗（适用于转移性或局部晚期肿瘤 患者）（不适宜进行手术时） 曲妥珠单抗+化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者（曲妥珠单抗不推荐与 蒽环类药物联用） 一线治疗方案 -DCF（多西他赛、顺铂和5-FU）（1类）及DCF改良方案 -ECF（表柔比星、顺铂和5-FU）（1类）及ECF改良方案 -氟尿嘧啶类5-FU或卡培他滨）+顺铂（1类） -氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂 二线治疗方案 -雷莫芦单抗和紫杉醇（1类） -单药方案（多西他赛、紫杉醇、伊立替康、雷
14、莫芦单抗） （1类） 胃癌的化疗 胃癌的化疗 胃癌靶向治疗 HER2单克隆抗体曲妥珠单抗 EGFR（HER1）单克隆抗体 西妥昔单抗 VEGF单克隆抗体贝伐单抗 VEGFR受体2拮抗剂雷莫芦单抗 多靶点酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、舒尼替 尼、索拉菲尼 胃癌的化疗 胃癌靶向治疗 HER2单克隆抗体曲妥珠单抗(检测HER2基因拷贝数) EGFR（HER1）单克隆抗体 西妥昔单抗（KRAS突 变定量检测） VEGF单克隆抗体贝伐单抗（ VEGF mRNA表达） VEGFR受体2拮抗剂雷莫芦单抗（VEGFR1/2 mRNA表达） 多靶点酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（PI3KCA基因突变 ）、舒尼替尼（VEG
15、FR1/2 mRNA表达）、索拉菲尼（ PDGFR mRNA表达） 胃癌的化疗 铂类 顺铂、奥沙立铂 毒理：通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链 内和链间交联，从而抑制DNA 的合成，产生细胞 毒作用和抗肿瘤活性。 铂类药物耐药机制主要包括：DNA 修复能力增强 药物，解毒增加，减少药物摄取积聚 铂类 研究表明ERCC1，XRCC1，和GSTP1基因多态性 及mRNA表达与毒副作用与用药效果密切相关 ERCC1：DNA 切除修复交叉互补基因1，其是核苷酸切除 修复(NER)通路中的关键性酶,正常表达是维持修复酶功能 的分子基，反应患者对铂类药物敏感性。 XRCC1：参与因电离辐射和氧化损伤引起的BER(碱基切 除修复途径)和单键断裂修复,对维持基因的稳定性起着关 键作用,同时与铂类药物抵抗有关。 GSTP1：谷胱甘肽转移酶P1是细胞抗损伤,抗癌变的主要解 毒系统，GSTP1 基因多态性的存在可引起其表达的相应酶 的活性不同,导致解毒功能发生改变,与铂类化疗的疗效密 切相关 胃癌的化疗 药物基因检测位点检测结果结果解读 铂类药 物 （卡铂、 顺铂、奥 沙利铂） XRCC1rs179978 2 T/T药物敏感性高 T/C药物敏感性高 C/C药物敏感性低 rs25487G/G药物敏感性高 G/A药物敏感性低 A/A药物敏感性低 ERCC1rs11615C
