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1、 中国医学科学院肿瘤医院 赫捷 教授 国家“十一 .五”科技支撑计划课 题 顺铂为基础的辅助化疗已经成为 IB-IIIA NSCLC 的标准治疗 试验试验 名称分期样样本量化疗疗方案5年生存率 BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5% ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1% IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4% BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15% CALGBIB344Carbo+Tax+ 3% ANITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9% LACE-MetaIB-I
2、IIA4584Cisplatin-Based+4% NCCN: 2007 NSCLC 治疗指引结论部分 只有术后5年生存的报告，没有术后辅助化疗 的大规模研究结果； 拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此 相应的III期临床研究； 肺癌的临床研究已经落后于周边的日，韩等国， 以及台湾、香港地区； 需要我国肺癌术后辅助治疗的III期临床研究结果 我国NSCLC术后辅助治疗的现状及问题 我国非小细胞肺癌手术治疗效果 报告人（年份）手术例数5年生存率 黄孝迈等（1987）76533.6% 廖美琳等（1988）263640.6% 丁嘉安等（1988）204831.8% 裴广廷等（1991）13363
3、3.4% 李世业等（1992）356834.6% 张汝刚等（1993）202540.8% 吴一龙等（1999）175739.8% 方德康等（1999）147142.4% 手术切除后NSCLC病人生存率 孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社2001，P658 肺癌的综合治疗已经列入我国“十一五”科研支撑计 划重大疾病项目。国家明确提出要积极开展符合循证医学 原理的多中心的临床研究，制定适合我国国情和人情的肺 癌综合治疗规范，努力提高我国肺癌的5年生存率。 LACE 研究显示含铂方案的术后辅助化疗只提高 5年生存率约5% 需要寻找新的治疗模式 根据晚期肿瘤的治疗结果，化疗联合靶向治疗 （抗血管生成治
4、疗）可提高治疗效果且具有可行性 如E4599、恩度联合化疗、参一联合化疗等 单纯辅助化疗有局限性 新生血管生成是由血管内皮生长因子（VEGF） 及其受体介导的复杂过程 抗血管生成药物应用于NSCLC辅助治疗的原理 针对新生血管生成的治疗可使血管下游 的肿瘤细胞坏死；可能会逆转肿瘤细胞的耐药，影响已经存在 的肿瘤微脉管系统并使其萎缩。 化疗 与抗 血管 生成 药物 联合 可提高化疗药物的细胞毒作用； 化疗引起DNA修复的增加，从而需要氧和 营养的支持 在初期，有助于规整脉管系统，使化疗药物 能够到达肿瘤部位 在后期，引起内皮细胞的凋亡，从而影响 肿瘤细胞的生长。 肺癌各期别中的分子靶向治疗 On
5、n A, et al. Lancet. 2005; 366:1507-1508. Thatchera N, et al. Lancet. 2005; 366:1527-1537. 癌前病变 (化学预防) 局部肿瘤 (辅助治疗) 局部进展期 肿瘤 晚期或转移 阶段 S (RT) CTCT + RTCT 分子靶向治疗 Alone ECOG1505 （辅助化疗 Bevacizumab的III期临床研究） 化疗 q 3 wk x 4 长春瑞滨-顺铂 泰素帝-顺铂 吉西他滨-顺铂 入组 = 1,500 病人 主要终点指标：总体生存 （OS）； 次要终点指标：无病生存（DFS）, 安全性 随 机 化疗 q
6、 3 wk x 4 + Bevacizumab q 3 wk x 1年 入组标组标 准 手术术切除B( 4cm ) A 肺叶切除术术 过过去无化疗疗 无计计划XRT 无CVA/TIA 12个月内无ATE 方案的选择：NVB/DDP方案 非小细胞肺癌术后辅助化疗中应用最多的方案： IALT，BR.10, ANITA 涵盖的受益期别最多：IIA-IIIA 性价比好：符合治疗经济学 恩 度 恩度是重组人内皮抑素，研究提示其有抑制肿瘤血管内皮生成的作用。 在一项对于晚期NSCLC， NP方案联合恩度与安慰剂的对照III 期临床研究表 明： 恩度组在治疗的有效率、中位无疾病进展时间、患者的临床获益率均高
7、 于安慰剂组。 (Sun Y, Wang JW, Liu Y et al, Results of phase III trial of rh- endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7138a)。 正是因为恩度在晚期NSCLC 治疗中有前景的结果，我们设计了早、中期 NSCLC 术后辅助化疗NP方案联合恩度与单纯NP方案的III 期临床研究。 主要目的 比较诺维本顺铂（NP） 恩度与单纯诺维本 顺铂（NP组）术后辅助 治疗早期非小细胞肺癌 患者的OS 次
8、要目的 比较两组（加与不加恩度) 无复发生存时间（RFS） 安全性 生活质量分析 通过对组织和血液标本的 分析建立非小细胞肺癌的 预后预测因素 研究分析吸烟与预后的关系 研究目的 IB-IIIA NSCLC 术后患者 随 机 长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素 长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8 顺 铂 80mg/m2 IV d1，或分为d 1-3 重组人血管内皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14 ， 21天为一周期，用4周期 长春瑞滨顺铂 长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8 顺 铂 80 mg/m2 IV d1，或分为d1-3 21天为一周期，用4周期 主要参考：ANITA 研究
9、和ECOG1505研究 NP方案的术后中位生存时间定为55.8个月 （ ANITA 65.8月） 联合重组人血管内皮抑素后预计提高27%的中位生存时间 （ECOG1505为26.5%)，即由55.8个月提高至70.9个月 显著性水平0.05（双侧），把握度80%，入组时间为2年， 每组样本量为503例，10% 的失随率，总样本数1107例。 样本量 1. 经病理学证实为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、 混合型* 的NSCLC患者； * 混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型 2. 临床分期为IB-IIIA期，肿瘤被完全切除（左全肺 切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同 侧肺门以及
10、纵隔淋巴结区（包括隆突下）； 切缘干净； 3. 患者手术日期至辅助治疗在8周之内； 4. 辅助治疗前检查无肿瘤复发征象； 5.年龄1870岁，身体状况评分ECOG 01； 6. 受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能 及心脏功能正常，实验室化验指标必须符合下列要求： 血液学：白细胞4.0109/L、中性粒细胞2.0109/L 血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L。 肝功： 血清胆红素低于最大正常值的1.5倍； ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。 7. 患者既往未接受过化放疗； 8. 患者对接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解 本研究的情况并签署知情同意书。 入组标准
11、1. 属不符合入组标准的病理类型； 排除标准 2. 右肺全切及不完全切除的患者； 3. 入组时距手术日已经超过8周； 4.患者合并任何急性或慢性疾病或精神障碍或实验室检查异常， 这些合并疾病可能会增加参与研究或研究用药的风险，或对 研究结果造成影响，经研究者判断认为患者不适合加入研究。 这些情况包括： 不能控制的高血压、不稳定心绞痛、心肌梗塞史或在过去12个 月内出现过有症状的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常； 心电图提示有缺血改变或有临床明确诊断的心瓣膜疾病； 细菌，真菌或病毒感染的疾病活动期； 5.妊娠、哺乳期患者； 6. 入组前除非小细胞肺癌外有其他活动性恶性肿瘤 病史的患者，非黑色素
12、瘤的皮肤癌、原位宫颈癌、 治愈的早期前列腺癌除外； 7. 有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物 过敏的患者； 8. 依从性差的患者； 9. 研究者认为不宜参加本试验者。 课题进展情况 01中国医学科学院肿肿瘤医院02卫卫生部北京医院 03 首都医科大学附属 北京朝阳医院 04 中国医学科学院 北京协协和医院 05山东东省肿肿瘤医院06上海交通大学附属胸科医院 07哈尔滨滨医科大学附属肿肿瘤医院08北京肿肿瘤医院 09山东东大学齐鲁齐鲁 医院10复旦大学附属中山医院 11吉林省肿肿瘤医院12苏苏州大学附属第一医院 13北京胸科医院14南昌大学第一附属医院 15上海中医药药大学附属曙光医院16福建
13、医科大附属学第一医院 17广州医学院附属肿肿瘤医院18浙江省肿肿瘤医院 19山东东省胸科医院20四川省肿肿瘤医院 21云南省第一人民医院22江西省肿肿瘤医院 23福建医科大学附属协协和医院24辽辽宁省肿肿瘤医院 25温州医学院附属第一医院26新疆医科大学附属肿肿瘤医院 27天津医科大学附属肿肿瘤医院28青岛岛大学医学院附属医院 29云南省肿肿瘤医院30上海市第一人民医院 31四川大学华华西医院32天津医科大学总总医院 33浙江大学医学院附属邵逸夫医院34上海华东华东 医院 35哈尔滨滨医科大学附属第二医院36上海市第十人民医院 37上海市长长海医院38上海交通大学附属新华华医院 39中国医科大
14、学附属第一医院40 华华中科技大学同济济医学院 附属同济济医院 41大连连医科大学附属第一医院42浙江大学第一附属医院 43唐都医院 总 计 43 个 中 心 2007年4月 项目通过伦理委员会最终审批 术后辅助化疗联合恩度课题，截止到2010年4月2日，总共入组926例 试验试验 名称试验试验 日期例数入组时间组时间月入组组数 JBR10 1994.7- 2001.4 482 6年9月 81个月 6例 ANITA1994.11- 2000.11 840 6年 72个月 11.7例 101个中心 CALGB9633 1996.9- 2003.11 344 7年2月 86个月 4例 CN11(5
15、) 2007.6- 2010.3 926 2年9月 33个月 28例 入组患者基线情况 因素A组组B组组A+B组组 分期 IB161161322 （34.8%） IIA262652（5.6%） IIB107108215 （23.2%） IIIA169168337(36.4%) 病理类型 腺癌267267534(57.7%) 鳞癌162163325(35.1%) 大细胞癌5611(1.2%) 其它292756(6.0%) 性别 男性320321641(69.2%) 女性143142285(30.8%) 合计 463463926 A组组（NP+恩度）SAE发发生情况 序号SAE发发生日期中心编编号
16、主要内容与试验药试验药 物关系 12007/12/50083IV度骨髓抑制很可能 22007/12/190046惠尔血过过敏反应应很可能 32008/1/10046乳糜胸导导致住院可能有关 42007/12/310059左下肢深静脉血栓可能有关 52007/11/10030症状性癫痫癫痫无法判断 62008/7/210326气胸可能有关 72008/5/190246慢性腹泻，低钾钾血症肯定有关 82008/5/130230右肺感染可能有关 92008/6/200295急性阑阑尾炎可能有关 102008/7/90252深静脉血栓性静脉炎/菌血症无法判断 112008/8/3003651、肺内感染 2、左心功能不全无法判断 122008/8/110349气促、心悸、尿少、四肢浮肿导肿导致上呼吸机可能有关 132008/10/60423重度骨髓抑制，粒细细胞缺乏可能有关 142008/10/310448脑脑血管意外死亡无法判断
