常用免疫抑制剂的副作用--权威版教材

《常用免疫抑制剂的副作用--权威版教材》由会员分享，可在线阅读，更多相关《常用免疫抑制剂的副作用--权威版教材（63页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、常用免疫抑制剂的副作用常用免疫抑制剂的副作用 目录一 糖皮质质激素 硫唑唑嘌呤和6-巯巯基嘌呤 环环磷酰酰胺 苯丁酸氮芥 甲氨蝶呤 神经钙经钙 蛋白抑制剂剂 目录二 霉酚酸酯酯 来氟米特 雷帕霉素 苯丁酸氮芥 蛋白类类及其他新型免疫抑制剂剂 中药药及中成药药制剂剂 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 （G Glucocorticoidlucocorticoid，GCGC ） 定义定义 糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带合成和分 泌的一类激素的总称，其特征是具有 21 个 碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇 糖皮糖皮 质激质激 素的素的 副作副作 用用 糖皮质激素的副作用于使用剂量和治疗

2、时间长短有密切的关系。 一般大剂量或长期应用易出现副作用。调整药物剂量和使用时间 的缩短可以减少糖皮质激素的副作用发生。 1.1.肾肾肾肾上腺上腺 肾上腺萎缩、库欣综合征。为防止肾上腺皮质功能不全的出现，糖 皮质激素应缓慢减量，特别是在泼尼松减至5mg/d以下时，应注意观察 患者的表现。可测定血中皮质醇浓度或者做ACTH刺激试验，若肾上腺 皮质功能良好，则可进一步缓慢减药直至停药。 2.2.心血管系心血管系统统统统 高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成。高血压的副作用比较常 见。对于控制不理想的重度高血压患者，应避免使用大剂量糖皮质激素冲击； 若使用糖皮质激素后。出现高血压或原有高血压患者

3、血压升高，应注意使用并 调整降血压药物；由于水钠储留是此类高血压的主要原因，因此，同时加用 利尿剂常可以起到良好的效果。在甲泼尼龙冲击治疗(0.51g/次，静脉点滴) 过程中，有发生猝死的报道，目前还不知道确切的原因，使用时注意不要快速 滴入(1小时)。同时，应密切观察患者的心脏情况，心脏病变较重的患者应 进行心电监护 。 3.3.中枢神中枢神经经经经系系统统统统 可以表现为失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可以出现抑郁。狼疮 性肾炎使用糖皮质激素治疗的患者出现精神症状，需要与狼疮性脑病鉴 别。精神症状较重的患者应停用糖皮质激索。 糖皮质激素糖皮质激素 （G Glucocorticoidlucoc

4、orticoid，GCGC） 糖皮糖皮 质激质激 素的素的 副作副作 用用 4.4.胃肠道系统胃肠道系统 胃肠道出血、胰腺炎、消化性溃疡。糖皮质激素可增加消化性溃疡、上消化 道出血的发生，与非带体类消炎药合用发生率明显增加。在大剂量冲击治疗期 间，应注愈观察患者的消化道症状、定期检测便潜血。有溃疡病史者应同时给 予保护胃黏膜剂和（或）抑酸药物。活动性消化性溃疡、近期胃空肠吻合术后 患者均为糖皮质激素应用的绝对禁忌症。 5.5.免疫系免疫系统统统统 免疫力低下，易患感染尤其是重症感染。激素的应用并非预防性应用抗微 生物药物的指征，激素应用后应密切注意感染的征兆，对于已发生的感染应按 照抗微生物化

5、学治疗原则进行。 6.6.皮肤皮肤 萎缩、伤口愈合延迟、红斑、多毛、口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、 紫纹和毛细血管扩张等。隔日服用糖皮质激素因其下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制 作用相对较小。其皮肤的副作用也相应减少。 7.7.骨骼肌肉系骨骼肌肉系统统统统 骨坏死、肌萎缩、骨质疏松症、长骨生长延缓。长期使用糖皮质激素患者 的骨骼保护，应首选双膦酸盐(bisphosphonates )制剂及钙剂，二膦酸盐制 剂具有抑制破骨细胞以及延长成骨细胞寿命的功能，不仅可以减少骨钙丢失， 而且可以增加骨密度、减少骨折发生率。重度骨质疏松的患者还可以考虑加用 活性维生素D3。使用膦麟酸盐还应 注意：由于它可以通过

6、胎盘且在骨骼中的 药物半衰期很长，对胎儿具有致畸作用，准备生育的女性患者禁用。老年患者 ，若性激素水平明显下降.给予男性患者睾酮、女性患者雌激素，也有利于对抗 糖皮质激素导致的骨质疏松。定期测定患者24小时的尿钙排出量.若大于 400mg，建议限盐并口服氢氯噬噻嗪以减少尿钙的排出。 糖皮质激素糖皮质激素 （G Glucocorticoidlucocorticoid，GCGC） 糖皮糖皮 质激质激 素的素的 副作副作 用用 8.8.眼眼 白内障、青光眼。白内障、青光眼患者禁用糖皮质激 素，使用中若出现这些副作用应停药。 9.9.肾肾肾肾 水钠潴留、低钾血症。糖皮质激素可以使肾脏重吸 收水钠增加。

7、尿量减少。导致机体的水钠储留。这在大 剂量激素冲击治疗时尤为明显。此时，适当使用利尿剂 可使其减轻。 10.10.内分泌系内分泌系统统统统 对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾 上腺皮质功能低下，可出现类固醇性糖尿病，但相对比 较少见，停用后血糖能恢复正常。 11.11.生殖系生殖系统统统统 青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。 糖皮质激素糖皮质激素 （G Glucocorticoidlucocorticoid，GCGC） 硫唑嘌呤和6- 巯基嘌呤 硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤 定义定义 硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤是嘌呤类抗代谢物，为临床上常用的免 疫抑制剂，通过抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合

8、成，进而抑制DNA合成 ，从而抑制淋巴细胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴细胞转化为 免疫母细胞，产生免疫抑制作用。在临床上主要用于急性淋巴 细胞性白血病的化疗，用于异体移植的免疫排斥反应，也广泛 用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫 血、特发性血小板减少性紫癜、活动性慢性肝炎.溃疡性结肠 炎、重症肌无力、硬皮病等自身免疫性疾病。 常见副作用常见副作用 硫唑嘌呤一般耐受性良好。6个月内有大约15%30%的患者因为副作用而停止使用硫唑嘌呤，其中大部分是胃肠道副作用，胃肠道反应：恶心，呕吐和腹泻。上述症状可通过分次或饭后服用得到改善。5%10%的患者可以出现肝酶的轻度升高，严重的肝脏毒性

9、、严重的胆汁淤积、肝窦阻塞性疾病和再生结节性增生少见。肝毒性包括胆 汁淤积、肝性紫斑、肝窦周间隙纤维化(disse space fibrosis)、静脉闭塞性疾病和结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia)。多发生于开始治疗的23周。停药后肝毒性多可恢复。 （1）硫唑唑嘌呤过过敏 急性过敏反应综合少见。通常出现在开始治疗的2周以内，表现可有休克、发热、皮疹等，多见于男性，过敏还可引起胰腺炎但较为罕见。 （2）骨髓抑制 常见且可较为严 重。该副作用为剂量依赖性。减量或停药可恢复。骨髓三系均可受累，但以白细胞减少更常见，应注意的是药物疗效与白细胞减少的程度

10、不相关。此外还可见嗜酸细胞计数升高。贫血(再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、红系再生障碍性贫血)和白细胞升高。大多数硫唑嘌呤引起的严重骨髓抑制患者，其TPMT的活性低或 无。TPMT的活性下降导致对6-MP的解毒能力下降，使有细胞毒性的硫鸟嘌呤代谢产物和临床毒性增加，TPMT的活性受基因多态性的影响。美国黑种人的TPMT平均活性大约比白种人低17%，在这些患者中，硫唑嘌呤产生的严重骨髓抑制发生率高。通常骨髓抑制发生较晚，但是突然发作，最常见是在硫唑嘌呤开始治疗后的4 10周内。与 其他烷化剂相比，硫唑嘌呤引起感染的发生率较低，但硫唑嘌呤引起的白细胞减少仍可增加感染机会，除一般致病微生物以外，巨细

11、胞病毒、单纯疱疹病毒和人类乳头瘤病毒感染等。 （3）恶恶性肿肿瘤 硫唑嘌呤治疗引起恶性肿瘤发生率增加的资料有矛盾。有些研究发现风险 性增加，尤其是淋巴增生性恶性肿瘤，然而，另外一些研究则发现 没有。 硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤 防治措施防治措施 可以通过聚合酶链反应来检测 已知的TPMT多态性，如果不进行基因检测 ，开 始硫唑嘌呤治疗的患者应该 从小剂量开始，且应进 行白细胞计数的监测 ，在开 始治疗的15周内，每周检查 1次。当患者剂量稳定时，血细胞计数可以每月监 测1次：肝功能监测 34个月检查 1次。药物剂量调整主要根据外周血白细胞计 数，WBC5109/L时应 减量；当WBC3109/L时

12、应 停药。轻中度白细胞减 少相对比较容易，通过减少AZA，口服鲨肝醇、升白胺、利血生等生白药物可 以防治。对于重度白细胞减少，除上述措施外，应及时应 用rhG-CSF，常规用 量一般均能有效，数天内骨髓抑制可以改善，白细胞计数可以恢复至正常水平。 极重度白细胞减少已危及患者生命，应及时果断的停用所有免疫抑制剂。必要 时加用广谱抗菌药物防治感染；注意病房消毒及隔离。另外加强支持治疗也同 样重要，间断少量输注全血、新鲜血浆、丙种球蛋白等增加患者抵抗力，有条 件可进行骨髓穿刺，了解骨髓受抑制情况。 硫唑嘌呤不应与烷化剂合用硫唑嘌呤不应与烷化剂合用 不然可增加血液系统严 重副作用和增加恶性肿瘤发生的危

13、险。由于尚无明确致 畸作用的证据，考虑到收益与风险 的比率，在妊娠患者中使用硫唑嘌呤治疗的 头4周应每2周监测 血常规和肝功能，以后则每4周监测 一次。如白细胞 120mg/kg) 时可产生心肌坏 死，偶可发生肺 纤维 化。肝功能 不全者，一方面 其疗效降低，另 一方面还增加了 其毒性。 环磷酰胺 常见副作用常见副作用 减少毒性的措施 减少毒性的措施包括调调整环环磷酰酰胺的剂剂量，避 免明显显的白细细胞减少，开始时时，每12周监测监测 一次全血细细胞计计数，此后每月一次。口服环环磷 酰酰胺最好在清晨，单剂单剂 量口服，同时饮时饮 用大量 的水，稀释释尿中的丙烯醛烯醛 ，勤排尿以减少它在 膀胱内

14、停留的时间时间 。 同时给时给 予巯巯乙磺酸钠钠，预预防膀胱毒性。检测检测 尿 液常规规，尿液细细胞学检查检查 ，必要时时膀胱镜检镜检 ， 以及早发现发现 膀胱肿肿瘤。 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥 (Chlorambucil) 定义定义 苯丁酸氮芥属于烷化剂。主要通过与DNA交联，少数 与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程。既可影响 增殖的细胞，也可影响处于静止期的细胞，其免疫抑 制程度与剂量和疗程呈正相关。可减少T细胞和B细胞 从而抑制细胞和体液免疫。临床用于慢性淋巴细胞白 血病、淋巴瘤和卵巢癌。与其他抗癌药合并，亦用于 治疗实体瘤。对肾病综合症、系统性红斑狼疮、小血 管炎和膜性肾病

15、有一定疗效。 血液系血液系统统统统 骨髓抑 制常见，可 以是突然发 生的。白细 胞减少和中 性粒细胞减 少与剂量有 关，但也存 在个体差 异。使用苯 丁酸氮芥治 疗发生白细 胞减少为 14%50%。 骨髓抑制通 常是可逆的 ，但白细胞 计数恢复到 正常可能需 要几个月的 时间，也有 一些患者长 期维持白细 胞减少。也 有报道可发 生不可逆 的、致死性 的骨髓抑 制。 感染感染 带状疱疹 的平均感染 率为13%， 而且和环磷 酰胺治疗的 患者一样， 也可以发生 细菌性或非 细菌性病原 体的感染。 恶恶恶恶性性肿肿肿肿瘤瘤 苯丁酸 氮芥的治疗 可使白血病 的发生风险 增加，尤其 是骨髓性白 血病，

16、而且 与淋巴瘤的 发生有关。 与苯丁酸氮 芥相关的实 体器官肿瘤 都可以发生 ，但它们之 间的因果关 系尚未明 确。 胃胃肠肠肠肠道反道反应应应应 恶心，呕 吐和腹泻。 长期治疗时 ，有发生严 重肝纤维化 的报道，但 为可逆性。 少少见见见见的副作用的副作用 有肝毒性、 黄疸、皮 炎。对青春 期患者长期 应用可产生 精子缺乏或 可见有精子 量减少，累 积剂量达 400mg时曾 见精子活力 缺乏，持久 不育。长期 或高剂量应 用可导致间 质性肺炎及 抽搐。 其他其他 因烷化剂有 致突变及致 畸胎作用， 可增加胎儿 死亡及先天 性畸形，故 妊娠初期的3 个月，应避 免使用此 药。过量有 神经毒性， 可产生焦 虑、急躁、 共济失调及 癫痫大发 作。因本品 有蓄积作用 ，不宜长期 连续使用。 苯丁酸氮芥 常见副作用常见副作用 防治措施防治措施 用药期间须定期检查白细胞计数 及分类，血小板计数，定期做肾功能 检查 (尿素氮、肌酐清除率)，定期 检查肝功能 (血清胆红素及丙氨酸氨 基转移酶) 和测定血清尿酸水平。目 前