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1、通脉颗粒工艺验证 xxxxxx通脉颗粒工艺验证方案 xxxx药业有限公司2016年验证方案审批表项目名称 通脉颗粒工艺验证方案验证类别验证类型完成日期方 案起草部门方案起草人起草日期验 证参加人员 验证组长验证范围和 程 度 验证范围：通脉颗粒工艺规程。 程 度：确认通脉颗粒工艺规程的重现性，证明按照通脉颗粒提取、制剂工艺规程进行操作，能够生产出符合注册标准和预定用途的产品。会签人员对验证方案的审查意见 生产部门负责人（签字）日 期质量部门负责人（签字）日 期验证委员会主任（签字）日 期目 录一、概 述二、验证目的三、验证小组成员职责四、工艺文件五、验证方法六、工艺验证七、产品的检验八、偏差调
2、查：九、再验证；十、结果评价与结论十一、验证委员会意见十二、验证方案培训 附件1、批生产记录 附件2、批检验记录 一、概 述 随着国家对通脉颗粒质量标准的提升，为确保通脉颗粒能够符合现行质量标准，按照验证管理文件规定对通脉颗粒生产工艺过程进行再验证。通过工艺验证证明通脉颗粒生产工艺稳定、具有重现性。按照该产品生产工艺规程能够稳定生产出符合预定用途和现行质量标准要求的产品。本工艺验证是在厂房、空调净化系统、工艺用水系统、检验方法、关键生产设备及辅助设施验证合格且在有效期的基础上进行的。 二、验证目的按通脉颗粒生产工艺规程、有关GMP管理规程、标准操作规程及验证文件要求，连续进行三批生产，证实设计
3、的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规程合理、设备与生产能力相匹配、质量监控点合理，具有可靠性和重现性，保证生产处于受控状态，确保能生产出合格的产品。 三、验证小组成员职责3.1验证小组成员： 成 员姓 名 所在部门、职务 组 长 生产部长 副组长 质量部长 组 员 工艺员 组 员 QC 组 员 QA 组 员 设备部长 组 员 主 任 组 员 操作工 组 员物供部长 3.1.1负责验证方案的审批3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审批，3.1.5负责
4、发放验证证书。3.2 生产部3.2.1 负责验证方案的起草、设计及实施.3.2.2负责提供相关的SOP。3.3设备部：3.3.1负责提供本设备的详细资料。3.3.2负责组织试验所用仪器、设备的验证。3.3.3负责仪器、仪表、量具的校正。3.4质量部：3.4.1负责验证方案相关的检验及结果分析。3.4.2负责数据的选择和评价。3.5车间3.5.1负责实施验证方案。3.5.2负责将本部门相关的验证数据收集到方案中，并上报。四、工艺文件4.1产品概述4.1.1药品名称：通用名：通脉颗粒 汉语拼音： Tongmai Keli4.1.2剂型：颗粒剂4.1.3性状：为棕黄色的颗粒；气微，味甜，微苦。4.1
5、.4功能主治：活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。4.1.5规格：每袋装10g4.1.6用法用量：口服。一次10g，一日23次。4.1.7包装：复合膜袋。4.1.8贮藏：遮光，密闭保存。4.1.9有效期：24个月。 4.1.10批准文号：国药准字ZXXXXXXXX4.2处方和依据4.2.1处方组成及用量：批量：7万袋 品 名编码基准处方（g） 处方（kg）丹 参Y-001350 350葛 根Y-004350 350川 芎Y-003350 350合 计/1050 1050本处方投料均为饮片，经检验合格后方可投料。4.2.2制剂处方：7万袋/批 名 称编码
6、处方（kg）通脉清膏XXX 280-310kg蔗 糖XXXX 652-514kg制 成/ 7万袋 4.2.2处方依据： 国家食品药品监督管理总局 国家药品标准（WS3-B-0824-91-2015）4.3制剂工艺流程图4.3.1工艺流程简述以上三味，加水煎煮二次，第一次 1.5小时，第二次 1小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08（55），趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.381.40（55）的清膏，加入蔗糖粉适量，制成颗粒，低温干燥制成 ,即得。4.3.2通脉颗粒工艺流程图见工艺规程XXXXXXXX4.4 工艺规程4.4.1见通脉颗粒工艺规程XXXXXXXX4.4.2生产工艺过程介
7、绍：提取部分确认所有关键设备符合工艺要求确认丹参、川芎、葛根三味药材加水量、煎煮次数、煎煮时间符合工艺要求。确认煎煮液浓缩符合工艺要求。固体制剂工艺部分确认所有关键设备符合工艺要求。确认槽型混合机所混合物料色泽均匀，所制软材适中。确认摇摆颗粒机所制颗粒色泽一致，粒度均匀。确认干燥所需温度符合工艺要求，干燥时间符合规定。确认振荡筛选粒粒度符合工艺要求确认颗粒包装机装量，密封性符合工艺要求。确认外包装工序符合要求。5、验证要求：（提取工艺部分，固体制剂工艺部分）5.1. 取样：本验证样品的取样在工序操作过程中进行。5.2每个部位的样品必须单独测试有关项目。5.3主要参数：5.3.1所有原辅料必须通
8、过各原辅料测试标准规定的所有项目。5.3.2装量差异：每15分钟取10袋，按装量差异检查法，装量差异限度在4%。5.3.3该产品的工艺验证必须连续生产三批。五、验证方法以通脉颗粒生产工艺规程XXXXXXXX为蓝本，以符合GMP车间为生产基本条件，严格执行相关GMP管理文件，按照各岗位SOP进行操作，在正常生产状态下连续生产三批通脉颗粒，提取批号为 、 、 ；制剂批号： 、 、 。按照相关的GMP管理文件取样检验。通过各工序的运行验证产品的工艺是否合理、产品质量是否可达到质量标准要求。六、工艺验证6.1生产前准备:6.1.1生产前检查：生产车间全面清场合格，有清场合格证，并在有效期内；环境监测符
9、合D级洁净度要求，生产前必须开启空调净化系统；生产人员经岗位培训，考试合格后上岗。6.1.2所有物料检验合格，领用量准确，并有领料人、复核人签字。6.1.3所有标准、检验操作规程、岗位操作规程应批准。6.2提取部分：6.2.1所有饮片应符合公司内控饮片质量标准。6.2.2提取、浓缩： 6.2.2.1 操作过程：（一） 将丹参、川芎、葛根投入到多功能提取罐。加水煎煮两次，第一次加入药材10倍量的饮用水，煎煮1.5小时，第二次加入药材8倍量的饮用水，煎煮1小时。合并煎煮液，用120目筛网过滤，滤液存于储液罐。（二）1.先用双效浓缩器进行浓缩。工艺技术参数；浓缩温度：I效温度7080；效温度6070
10、；真空度：I效真空度-0.04-0.05MPa；效真空度-0.06-0.08MPa。 2.浓缩合并液浓缩至相对密度1.08左右（70）时停止加热，趁热用120目筛过滤，滤液打入真空浓缩器进行再浓缩。主要工艺参数。温度6070；真空度-0.05-0.06 MPa;浓缩至相对密度1.381.40（55热测）时，打入收膏间。取样时间：浓缩结束后。取样量：取xxml取样用具：不锈钢取样器。检查项目；相对密度用密度计测定，外观用目测检查。检验结果：见附件6.2.2.2验证总结：对通脉颗粒在连续三批生产过程中提取、浓缩工序进行考察，总结如下：（表一） 煎煮项目 批号工艺要求加水量 10倍、8倍蒸汽压力 0
11、.20.02Mpa煎煮温度 98-100煎煮时间 1.5h、1h（表二）双效浓缩项目 批 号工艺要求蒸汽压力0.20.05MPa真空度I 效-0.04-0.05MPa效-0.06-0.08MPa浓 缩温 度I 效7080效6070浸膏相对密度1.081.10（60）（表三）真空减压浓缩项目 批 号工艺要求蒸汽压力0.200.05MPa真空度-0.0550.005MPa浓缩温度 605浸膏相对密度 1.381.40（55）出膏量 280kg-310kg出膏率 约28%鉴别川芎应检出川芎葛根应检出葛根丹参应检出丹参 含量丹酚酸B不低于0.75%葛根素不低于1.25%验证结论： 检查人： 复核人： QA： 日期：6.3固体制剂部分：6.3.1制粒：6.3.1.1操作过程：取通脉清膏、蔗糖粉各1份投入槽型混合机，开启混合机，转速为20rpm，搅拌均匀，制成适宜软材，用YK160摇摆式颗粒机14目尼龙网制粒，将制好的颗粒接入盘中，厚度为23cm，放入推车，5060热风循环烘箱干燥约4小时，每2小时翻盘一次，干燥至颗粒水分小于4%。取样位置：在热风循环烘箱上中下不同位置取样，共取3个点进行检测。取样时间：制粒干燥结束后。取样量：每个取样点各取xxg 取样用具：不锈钢取样器。 检查项目：1、目测检查2、水分检查检验结果：见附件6.3.1.
