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1、第三章 中药药动学 Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex (PCHC) Drug Administration Drug Concentration in Systemic Circulation Drug in Tissues of Distribution Drug Metabolism or Excreted Drug Concentration at Site of Action Pharmacologic Effect Clinical Response ToxicityEfficacy Pharmacokinet
2、icsPharmacodynamics Absorption DistributionElimination Drug at absorption site Metabolites Excreted drug Drug in body Time % of dose 20 40 60 80 100 用药后药物在体内量的变化曲线 1 简单扩散 载体转运 l主动转运 l易化扩散 Drug Transport Drug Transport 胃肠道各部位的吸收面大小(m2) n口腔 0.5-l .0 n直肠 0.02 n胃 0.1-0.2 n小肠 100 n大肠 0.04-0.07 Fick扩散律 （F
3、icks Law of Diffusion） 流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度 口服吸收 GI tract factors affecting absorption 胃酸 stomach Acid 微生物群 microflora 蠕动度 motility 消化酶 digestive enzymes 稀释 dilution 一般规律 n 大分子、脂溶度低、口服难吸收 n 药材中有的成分可能是前药 n 难溶解难吸收 n 影响因素众多 n 大分子、脂溶度低、DP不能通过 n 有中枢作用的药物脂溶度一定高 n 也有载体转运，如葡萄糖可通过 n 可变：炎症时，通透性 血脑屏障 (Blo
4、od-brain barrier, BBB) CYP1A1/2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 细胞色素P450单氧化酶系 时 间 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 单次给药 hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs AUC 曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量 Area under curve
5、稳态约经4-5个半衰期 达到时间与剂量无关 时间（半衰期） 血药浓度 稳态浓度 与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关 多次给药 第一节 中药药动学研究现状 n1963年大黄蒽醌衍生物的PK研究，带动中药有效 成分经典药动学（C-T）的研究 n20世纪80年代使用生物效应法（毒理效应法与药 理效应法） n90年代提出中药复方PK，产生许多假设，如“证 治动力学”、“辨证动力学”、“复方散弹”、 “中药胃肠药动学”、“脾主药动学”等。 n中药药效物质研究促进PK研究 n药物代谢酶(CYP450)研究 n细胞转运研究 n化学-PD-PK三维体系 n房室模型、Michaelis-Menten
6、非线性模型等 n代谢物组学（metabonome）：是反应机体状况的分子集合 ，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基 因、环境、营养、药物(外源物)和时间(年龄)最终通过代 谢物组对表达施加影响 第二节 Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex(PCHC) 作为单一成分药代动力学研究，合成药、作为单一成分药代动力学研究，合成药、 生物药、中药等研究模式及方法无大差异。生物药、中药等研究模式及方法无大差异。 中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行 ，尤其是血药成分测定。，尤其是血药成分
7、测定。主要是在复杂体系主要是在复杂体系 中反应单一的规律。中反应单一的规律。 *成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到 限制。 * 药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏 性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影 响结果准确性。个体差异，PCHC的药效多途径 ，多靶点作用问题。 * 如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规 律和特点，存在概率问题。 Approach to Question 1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值 2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在 多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取 测试指标的原则是什么？ 3.在搞清每一成分困难的情况
8、下，PCHC能否做？ 4.测1个成分和测n个成分有无区别？有何区别？ *有效成分为1个，其它成分只是促进该成分的吸收或 增强作用 *多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强 Key and difficult point for this assay *理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸 收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发 挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。 *单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体 内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分 与成分间影响，以及成分之间与机体影响。 *中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每 一成分前提下，将这些成分药代基本反应
9、出来。 Difficult：How to fit all kind of lines into one line standing the herbal complex metabolic process in vivo without any consideration of metabolism degradation after the herb intake dC dt = -k Cn CONCENTRATION TIME 为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化 合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。 所不同的是： 1.所做化合物清楚可测。 2.彼此间尽可能不互
10、相干扰。 PCHC恰恰不具备这两点。 它就是要在： (1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点 (2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可 能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHC代谢 规律和特点 Strategy of PCHC-优选法则 1.To make break through on active ingredients (以有效部 位作为突破口)。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱 等。 * 相对纯度较高，排除了其它干扰因素。 * 保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。 * 以它作为突破口，积累经验和实例，PCHC研究的理论和方法 学做准备。 2
11、.Study the herbal kinetics in vivo step by step (注意中药药 代研究的阶段性)。第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动 力学过程。 3.Combination of PK and PD to do the work (以PK-PD结合模式为主) PK和PD结合模式优点： * 能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PK测已知成 分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而 不能检测成分，以PD来补充完善。 * PD与PK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在 4.Principle of optimization(选取成分的原则-优
12、化法则) *首选活性成分， *含量高的成分（Marker) *如为中药复方，则首选主，辅药。 *1-3个成分。 CBN injection Example 1：CBN injection (国家95、10.5攻关课题) *以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要 成分人参皂甙Rg1为测试指标。 * 二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及 消除速率较人参皂甙Rg1快。二者对脑血管及神经 原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效 浓度。 * HPLC出现葛根素同系物(未知成分峰)。 Figure Time-concentration curves of puerarin (black o
13、ne) and ginsenoside Rg1(red one) after CBN injection in rat Fig. Peak area integral mean of pur and unknown1,2,3. Figure Time-relation between the plasma concentration of puerarin and ginsenoside Rg1 and inhibition rate of platelet aggregation Figure The relation between puerarin and ginsenoside Rg1
14、 in plasma and the content of MDA in brain after CBN injection Figure Distribution and excretion of puerarin after iv injection of CBN (100 mg/kg) in rats CBN injection Blood circulation Liver 0.3%Kidney 31.7% Bile 2.7% Intestine Stool 8.9% Urine 34.7% Out of body Ingredient concentration tested in
15、plasma Example 2 Capsule of YL2000, antifibrile herbal complex- Pharmacokinetics of baicarine, berberine and osthole, and pharmacodynemics of antifibrile effect in rat nYL2000为具有解热作用的中药 二类新药,主要由黄芩、黄连、 独活等药的有效部位群组成。 n前期药理实验表明： 该药对 正常大鼠体温无明显影响，但对 发热大鼠的体温有明显的抑制作 用 。 n该药有一定抗病毒、抗菌作 用。 n该药有一定的抗炎镇痛作用 。该药有一
16、定的免疫促进作用 。 黄芩苷与小檗碱的结果较相似 ，即黄芩苷和小檗碱在发热大 鼠体内其吸收、消除、及达峰 时间都较正常快，AUC(0-T)较正 常小。蛇床子素在发热SD大鼠 体内的消除、达峰时间都较正 常慢，AUC(0-T)偏大 。 Berberine Baicalin Osthol Kinetics of 3 ingredients and temperature in vivo 三成分药时浓度曲线与体温变化曲线 Coefficient of three ingredients and body temperation 通过相关性分析，提示我们黄芩苷可以作 为解热作用的指示性成分（Marker）。其 它二种成分与体温变化的相关性不明显。 如果该复方以解热作为其药理作用的话， YL2000动力学可以按黄芩苷的药代动力学 来描述。
